靶向淋巴结的mKRAS特异性两亲性疫苗在胰腺癌和结直肠癌中的突破性疗效：AMPLIFY-201试验最终结果

针对KRAS突变高发的胰腺癌(PDAC)和结直肠癌(CRC)术后复发难题，研究人员开发了靶向淋巴结的ELI-002 2P两亲性疫苗（含mKRAS G12D/R抗原和CpG-7909佐剂）。在25例MRD+患者中，71%诱导出持久性CD4+/CD8+ T细胞应答，高于阈值的应答者无进展生存期未达到（HR=0.12），且67%出现抗原扩散效应。该研究为KRAS驱动突变免疫治疗提供了新范式。

KRAS基因突变被称为癌症界的"不可成药靶点"，在胰腺癌中突变率高达93%，结直肠癌中达50%。尽管手术和化疗取得进展，但术后微小残留病灶(MRD)导致的复发仍是临床噩梦——胰腺癌患者5年生存率仅23.3%，且复发后治疗多为姑息性。传统疫苗因淋巴结递送效率低，难以激发有效免疫应答。

美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）Zev A. Wainberg团队联合7家中心，在《Nature Medicine》发表了AMPLIFY-201 I期试验最终结果。这项研究创新性地采用两亲性疫苗技术，将KRAS突变肽段(G12D/G12R)与脂质分子结合，利用内源性白蛋白的淋巴转运特性实现淋巴结靶向递送。25例完成标准治疗但存在MRD（ctDNA⁺或CA19-9/CEA升高）的PDAC(20例)和CRC(5例)患者接受ELI-002 2P治疗，中位随访19.7个月显示：T细胞应答≥9.17倍阈值的患者中位无进展生存期未达到vs 3.02个月(HR=0.12)，且抗原扩散至非疫苗肿瘤新抗原的现象为联合治疗提供新思路。

关键技术包括：1）基于白蛋白结合的两亲性分子设计实现淋巴结靶向；2）多肽池刺激结合FluoroSpot/流式细胞术(ICS)检测T细胞应答；3）Signatera ctDNA检测评估MRD状态；4）全外显子测序(WES)分析抗原扩散。

免疫原性与临床结局

通过ROC分析确定T细胞应答阈值（9.17倍），84%患者产生mKRAS特异性T细胞反应，其中71%同时激活CD4⁺和CD8⁺亚群。流式数据显示，68%患者诱导出颗粒酶B⁺/穿孔素⁺的细胞毒性CD4⁺ T细胞，84%产生CD8⁺ TEMRA（终末分化效应记忆）细胞。

抗原扩散现象

67%患者出现针对个体化肿瘤新抗原的T细胞应答，且83%扩散阳性者T细胞应答超过阈值。这种"疫苗后免疫谱拓宽"效应提示ELI-002可能重塑肿瘤免疫微环境。

生存获益

PDAC亚组中位无进展生存期达15.31个月，显著优于历史对照的5-6.37个月。特别值得注意的是，所有5例G12R突变患者均达到T细胞应答阈值，可能与该亚型PD-L1低表达特性相关。

这项研究突破性地证明：两亲性疫苗技术可克服KRAS突变免疫原性低的难题，通过诱导持久性T细胞应答和抗原扩散实现临床获益。目前针对7种KRAS/NRAS突变的ELI-002 7P II期试验(NCT05726864)正在进行中，其"现成"特性有望惠及20-25%的KRAS突变实体瘤患者。