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这篇综述系统阐述了CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）在实体瘤治疗中的设计原理、临床进展及联合策略，重点探讨了其通过吞噬作用、抗原呈递和促炎因子分泌等多重机制重塑肿瘤微环境（TME）的独特优势，并展望了在非肿瘤疾病中的应用前景。
1 引言
免疫疗法革新了肿瘤治疗格局，但CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂（ICI）对T细胞浸润不足的实体瘤效果有限。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在"冷肿瘤"中富集，其表型重编程成为新兴策略。CAR-M通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）如HER2和MSLN，展现出优于CAR-T的肿瘤微环境（TME）穿透能力和多功能抗肿瘤机制。
2 CAR-M设计原则
CAR结构历经五代演进，CAR-M目前以第一代（单吞噬信号域）和第二代（双功能域）为主。关键设计差异在于：CAR-T依赖CD3ζ与共刺激域（如CD28/4-1BB）激活，而CAR-M仅需含免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的单一域（如CD3ζ、FcRγ或Megf10）即可触发吞噬。第二代CAR-M通过整合Toll样受体4（TLR4）胞内区等域，兼具吞噬与促炎功能。
细胞来源选择影响疗效：
PBMC来源：临床常用，腺病毒载体Ad5.F35转染效率达88.5%
多能干细胞（PSC）：CRISPR-Cas9编辑可实现稳定CAR表达，单细胞可分化6000个巨噬细胞
原位重编程：纳米颗粒递送CAR基因至TAM，24小时内完成转化
3 临床前研究进展
在卵巢癌、胶质母细胞瘤等模型中，CAR-M通过三重机制发挥作用：
直接吞噬肿瘤细胞并分泌细胞毒性因子（NO、ROS）
通过MHC分子交叉呈递抗原激活T细胞
分泌IL-6、IL-12等重塑TME
值得注意的是，静脉输注后CAR-M主要定位于肝、脾和肿瘤组织，循环中存留时间≤48小时。
4 临床试验突破
关键试验NCT04660929（靶向HER2）显示：
安全性：64.3%患者出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），无神经毒性
疗效：28.6%达到疾病稳定（SD），HER2 IHC 3+组肿瘤负荷减少20%
独特优势：无需淋巴细胞清除预处理，可靶向转移灶
5 联合治疗策略
化疗：奥沙利铂促进CAR-M向促炎表型转化
手术：术后空腔注射CAR纳米颗粒可清除残留细胞
免疫治疗：抗PD-1抗体可阻断CAR-M表面PD-1，增强吞噬
CD47抑制剂：解除"别吃我"信号，协同提升疗效
6 非肿瘤应用探索
感染：靶向金黄色葡萄球菌SasA蛋白的CAR-M加速病原体清除
纤维化：靶向FAP的CAR-M减轻心脏和肝纤维化
阿尔茨海默病：M-CSF分泌型抗Aβ CAR-M减少斑块沉积
7 下一代CAR-M优化
逻辑门控：SynNotch系统实现组织特异性激活
基因编辑：敲除Siglec-5/10或ACOD1增强吞噬功能
安全开关：iCasp9自杀系统控制潜在毒性
8 挑战与展望
当前瓶颈包括体内追踪技术不足、免疫抑制微环境抵抗等。结合AI驱动的抗原预测和自动化生产系统，CAR-M有望成为实体瘤治疗的破局者。时空多组学技术将揭示其与TME的动态互作，为精准治疗提供新范式。
（注：全文严格依据原文实验数据与结论，未添加非文献支持内容）
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