单细胞三维基因组图谱揭示Kras驱动癌症演进中的染色质动态与Rnf2调控机制

时间：2025年8月19日

来源：Nature Genetics

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这篇开创性研究通过染色质追踪技术（chromatin tracing），首次在Kras驱动的肺腺癌（LUAD）和胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中系统描绘了单细胞三维（3D）基因组构象的动态演变。研究发现肿瘤进展呈现非单调的阶段性特征：从正常细胞→癌前病变→侵袭性肿瘤过程中，3D基因组压缩度、异质性和区室化发生特异性改变，并鉴定出Rnf2通过非经典功能调控三维基因组。该研究为癌症诊断标志物发现和靶向治疗提供了全新视角。

三维基因组在癌症演进中的动态重塑

摘要

研究团队利用全基因组染色质追踪技术，首次在组织原位可视化Kras突变驱动的肺腺癌（LUAD）和胰腺导管腺癌（PDAC）进展过程中单细胞三维基因组构象的变化。通过构建包含47,529个细胞的3D基因组图谱，揭示了从正常细胞到癌前病变再到侵袭性肿瘤的三阶段非单调变化规律，并发现Rnf2作为3D基因组的新型调控因子。

主要发现

基因组尺度染色质追踪技术的突破

研究者开发了改良的DNA MERFISH技术，通过100选2组合条形码策略靶向小鼠19条常染色体上的473个基因位点（平均间隔5Mb）。该方法在肺AT2细胞中验证显示：染色体内位点距离与基因组距离呈1/10幂律关系，与既往研究一致。创新性地将MADM系统与染色质追踪结合，实现了基因型（Trp53^+/+/^+/-/^-/-）与3D构象的精准关联。

肺腺癌进展中的三维基因组瓶颈

分析26,852个肺细胞发现：

1.
压缩动态：腺瘤阶段出现全局染色质压缩（80%位点对距离缩短），至LUAD阶段部分恢复但呈现新构象
2.
异质性变化：腺瘤细胞构象异质性降低60%，形成"结构瓶颈"，而LUAD细胞异质性回升但偏离初始状态
3.
多尺度重构：伴随长程混合减少、A/B区室极化增强、染色体空间关联度改变等特征

胰腺癌中的保守模式

在2,677个胰腺细胞中重现相似规律：正常导管→PanIN→PDAC进程中，染色体1/17/19等呈现与LUAD一致的压缩-解压缩振荡，提示这是Kras驱动肿瘤的普适特征。

单细胞3D基因组作为分子分类器

开发的Trace2State算法显示：

•
仅需100个细胞的3D数据即可区分肿瘤阶段
•
支持向量机模型对肺/胰腺癌状态的分类准确率达90%
•
Trp53^-/-腺瘤细胞已提前获得LUAD样构象特征

三维基因组指导生物标志物发现

创新性Trace2Biomarker流程鉴定出：

•
候选进展驱动基因（CPD）：伴随区室转换（scA/B评分升高）且表达上调的基因
•
功能验证：
- •
  89% CPD基因（如Ephx2/Peg3）的敲降显著抑制癌细胞增殖
- •
  TCGA数据显示CPD特征与LUAD患者不良预后显著相关（HR=5.12, P=0.002）
•
调控机制：精细尺度追踪揭示Kras/Myc等基因的增强子-启动子环路动态变化