边缘曲率驱动内质网重构并决定上皮细胞迁移模式

这篇开创性研究通过细胞内图谱和生物物理建模，揭示了边缘曲率如何调控内质网（ER）形态重组。研究发现，曲率依赖的ER重构（凸缘形成管状ER，凹缘形成片状ER）通过调控黏着斑（FA）取向，分别支持片状伪足（lamellipodia）爬行和收缩环（purse string）运动，确立了ER作为整合细胞骨架力学信号的核心转导器地位。

边缘曲率依赖的ER形态重构

研究团队通过微图案化伤口模型和胚胎皮肤切口实验，首次绘制了曲率响应性细胞器图谱。在凸缘（正曲率）区域，ER呈现高度动态的管状网络（tubules），与垂直排列的微管共定位；而在凹缘（负曲率）区域，ER则重组为致密的片状结构（sheets），伴随平行分布的微管束。超分辨成像（SoRa和Lattice SIM²）证实，ER片状标记物Climp63和p180在凹缘前端特异性富集，而管状标记物Rtn4b主要分布于凸缘。

力学调控ER形态的机制

数学建模揭示ER形态选择遵循应变能最小化原则：凸缘处管状ER可有效抵抗突起力（protrusive force）产生的轴向应力，而凹缘处片状ER则优化适应收缩力（contractile force）导致的弯曲力矩。实验验证显示，抑制Arp2/3复合体（CK666处理）强制所有边缘形成ER片层，而抑制肌球蛋白（blebbistatin处理）则诱导全边缘ER管化。光激活Rac1实验进一步证明，局部突起力足以驱动ER从片状向管状转变。

ER-微管协同调控

微管在凸缘ER管化中起关键作用：破坏微管（nocodazole处理）或干扰驱动蛋白-微管连接（KHC⁺/KNT⁺表达）会显著降低ER管状比例。而EB1-c突变体实验表明，微管末端追踪复合体（TAC）对ER管状延伸至关重要。值得注意的是，这些干预对凹缘ER片层积累无影响，提示片状重构可能依赖独立的肌动球蛋白机制。

ER形态指导迁移模式

功能实验证实ER结构直接决定迁移表型：过表达管化蛋白Rtn4a使凹缘细胞获得凸缘特征（片状伪足和垂直FA），而过表达片状蛋白Climp63则强制凸缘细胞呈现凹缘行为（收缩环和平行FA）。RNA干扰实验在EpH4细胞中验证了这一规律。特别发现ER形态通过调控黏着斑取向发挥作用——管状ER促进垂直FA（利于片状伪足锚定），片状ER则稳定平行FA（支持收缩环形成）。

生理意义与转化价值

该研究建立了「几何曲率-ER形态-细胞骨架-迁移模式」的级联调控框架，为组织修复和癌症转移等过程提供新解释。ER作为力学信号整合中心的发现，突破了传统细胞骨架中心论，为开发靶向ER形态的促再生疗法开辟可能。研究揭示的曲率传感机制在胚胎发育（E14.5小鼠皮肤）和体外模型的高度保守性，进一步强化了其生物学普适性。