癌症诱导神经损伤通过IL-6/IFN-I炎症通路介导抗PD-1治疗耐药机制研究

（编辑推荐）本研究首次揭示癌症诱导神经损伤（CINI）通过激活神经元内源性ATF3信号通路，触发IL-6/IFN-I介导的慢性炎症微环境，导致免疫抑制性巨噬细胞（CD163+PD-L1+）浸润和CD8+T细胞耗竭（LAG3+），最终形成抗PD-1治疗耐药。创新性提出神经去支配或靶向ATF3/Ifnar1可逆转耐药，为联合免疫治疗提供新策略。

癌症诱导神经损伤促进抗PD-1治疗耐药的机制与干预策略

神经侵袭与治疗耐药的临床关联

研究团队通过56例接受新辅助抗PD-1治疗的局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者队列发现，无应答者（非应答组）的神经周围侵袭（PNI）发生率显著高于应答组（50% vs 15%）。多重免疫荧光（mIF）显示非应答组肿瘤相关神经（TANs）中神经元损伤标志物ATF3表达升高5倍，且与髓鞘降解标志物dMBP呈强相关性（r=0.79）。这一现象在黑色素瘤和胃癌的公共数据集（GSE115821等）中同样得到验证，证实PNI特征基因在非应答者中显著富集。

髓鞘降解是神经损伤的核心机制

电镜分析揭示癌细胞通过直接接触诱导髓鞘板层解离：扫描电镜（SEM）显示癌细胞附着于神经外膜，透射电镜（TEM）观察到接触区域髓鞘完全缺失，伴随线粒体肿胀等轴突变性特征。多电极阵列（MEA）记录显示荷瘤皮肤传导振幅降低41.8μV（P<0.0001），符合脱髓鞘电生理改变。体外共培养实验证实，仅当癌细胞（MOC1株）与背根神经节（DRG）神经元直接接触时，才会导致自发电活动完全消失，而条件培养基无此效应。

神经元自主启动免疫抑制程序

单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，黑色素瘤浸润的感觉神经元中4.5%形成"癌症损伤神经元"亚群，高表达Atf3（log2FC=8.2）和Jun（log2FC=6.7）。这类神经元转录组显著富集IL-6-JAK-STAT3（FDR<0.001）和干扰素α反应通路（FDR=0.003）。Luminex检测显示神经元-癌细胞共培养上清中IL-6分泌量增加12倍（P<0.001），而癌细胞单独培养几乎不分泌。空间转录组分析显示，ATF3⁺神经周围150μm区域内CD163⁺巨噬细胞密度增加3倍（P=0.018），且与远端肿瘤区域免疫表型高度一致（r=0.67）。

条件性基因敲除验证关键靶点

在Nav1.8^cre::Atf3^fl/fl条件敲除小鼠中，虽然髓鞘降解依然存在，但黑色素瘤生长体积减少40%（P<0.01），肿瘤内IFNγ⁺CD8⁺T细胞比例提升2.3倍。单细胞分析显示WT小鼠肿瘤巨噬细胞富集IL-6信号通路（NES=2.1），而敲除组巨噬细胞呈现M1型极化特征（Il1b⁺Cd86⁺）。Ifnar1^-/-小鼠实验中，髓鞘破坏剂溴化乙锭（EtBr）诱导的PD-1耐药被完全逆转，联合STING激动剂c-di-GMP则无效，证实IFN-I信号的关键作用。

临床转化潜力

抗IL-6受体（aIL-6R）联合治疗使脱髓鞘模型肿瘤活性降低65%（P<0.001），而单纯PD-1阻断组无此效应。GeoMx数字空间分析显示，新辅助治疗后应答者神经周围niche中神经保护蛋白APOA-I表达升高（FDR<0.01），提示生物标志物开发潜力。该研究为PNI高风险的cSCC、PDAC等肿瘤提供了去神经支配、ATF3抑制剂等联合免疫治疗新思路。

总结

该研究建立了"癌细胞-髓鞘降解-ATF3激活-IL-6/IFN-I炎症-免疫抑制"的完整理论框架，首次揭示神经元作为肿瘤微环境免疫调节者的直接证据，为克服免疫检查点抑制剂耐药提供了多靶点干预策略。