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本研究针对非洲裔美国(AA)女性三阴性乳腺癌(TNBC)高发但基因组研究不足的现状，通过全外显子测序(WES)和RNA测序对462例AA患者肿瘤样本进行多组学分析。研究发现AA女性TNBC呈现TP53突变主导(95%)、PIK3CA低频突变(5%)等特征，揭示了与衰老(SBS1/5)和同源重组缺陷(HRD-SBS3)相关的分子亚型及其预后差异，为理解种族差异生物学基础和治疗策略优化提供了重要依据。
三阴性乳腺癌的"基因密码"：非洲裔女性独特突变图谱揭秘
三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2表达而成为乳腺癌中最具挑战性的亚型。更令人担忧的是，非洲裔美国(AA)女性TNBC发病率高达25.2/10万，是非西班牙裔白人(NHW)女性的两倍。这种显著的种族差异长期存在两大谜团：究竟是生物学因素还是社会环境因素主导？尽管PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂等新疗法带来希望，但AA女性在癌症基因组研究中的代表性不足，此前最大样本研究仅51例，远低于亚洲和NHW人群的研究规模。
为破解这一困局，由Song Yao、Lei Wei等23位学者组成的国际团队在《Nature Genetics》发表了里程碑式研究。研究者整合五个基于人群的研究资源，对462例AA女性TNBC开展全外显子测序(WES)和RNA测序，创建了迄今最大规模的AA人群TNBC基因组图谱。研究采用多平台验证策略，通过靶向扩增子测序(TAS)和转录组数据双重确认突变，运用GISTIC2分析拷贝数变异(CNV)，利用sigProfiler提取突变特征，并通过scarHRD算法评估同源重组缺陷(HRD)状态。所有样本来自美国多中心人群研究，包括Roswell Park综合癌症中心等机构的存档组织。
突变特征揭示分子亚型
研究团队从36,059个单核苷酸变异(SNV)和2,690个插入缺失(indel)中，发现AA女性TNBC呈现三大特征：
TP53近乎"垄断"的突变格局：95%的肿瘤存在TP53突变，显著高于亚洲(78%)和NHW人群(75%)，且66%为功能丧失型突变。通过深度测序(中位深度154×)和双重验证，证实98%的突变在RNA水平表达。
独特的通路激活模式：Notch信号通路基因突变率达14%，包含NOTCH1(7%)等高频突变；PI3K-Akt通路中PIK3CA突变仅5%，远低于其他人群(15-19%)。
突变特征分型具有预后价值：基于SBS1+SBS5(衰老相关)和SBS3(HRD相关)特征将肿瘤分为四类，其中"低衰老-高HRD"亚型(占53%)患者更年轻、肿瘤突变负荷(TMB)更高、免疫浸润更显著，总生存期优于"高衰老-低HRD"亚型(HR=2.63, P=0.001)。
免疫治疗靶点的新发现
基因组分析揭示了潜在治疗靶点：
70%肿瘤符合HRD阳性标准(BRCA1/2突变或HRD评分≥42)，预示对铂类化疗敏感
48%存在CD274(PD-L1)拷贝数增益，其中13%为高水平扩增，与PD-L1 mRNA表达正相关
12例临床HER2阴性肿瘤携带ERBB2扩增，提示可能存在靶向治疗机会
挑战传统认知的启示
这项研究颠覆了多个传统认知：首先，AA女性TNBC的突变谱整体与其他种族相似，不支持"种族生物学差异"假说；其次，TP53突变近乎普遍存在，提示其在AA人群TNBC发生中的核心地位；最重要的是，突变特征分析揭示了两种发病机制——年轻患者的遗传易感/HRD通路和年长患者的衰老/肥胖相关通路，为解释AA人群中TNBC发病率随年龄增长的现象提供了分子基础。
研究者特别指出，虽然72%的AA患者理论上对化疗敏感，但临床观察到的缓解率较低，暗示医疗可及性等社会因素可能抵消了生物学优势。这些发现不仅填补了癌症基因组多样性研究的重大空白，更为精准医疗时代如何消除健康差异提供了科学框架。未来针对PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂等新疗法的临床试验，亟需增加AA人群的代表性，让基因组学的进步真正惠及所有人群。
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