Tirzepatide在MC4R缺陷型肥胖患者中的显著减重效果：突破性治疗策略

本研究针对肥胖治疗领域的重要挑战——MC4R（黑皮质素4受体）缺陷型肥胖的治疗难题，通过分析SURMOUNT-1临床试验数据，首次证实双GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide可使MC4R突变携带者获得18.3%的显著减重效果（与非携带者19.9%相当）。该发现为最常见的单基因肥胖类型提供了精准治疗方案，发表于《Nature Medicine》具有重要临床转化价值。

肥胖已成为全球公共卫生危机，其中MC4R（melanocortin 4 receptor）基因缺陷是最常见的单基因肥胖病因，约占严重肥胖患者的1-5%。这类患者自幼出现不可控的食欲亢进（hyperphagia）和体重增长，传统饮食运动干预收效甚微。尽管MC4R在中枢能量调节中起核心作用，但针对该通路的特异性药物（如setmelanotide）临床效果有限，使得这类患者长期缺乏有效治疗手段。

在此背景下，剑桥大学代谢科学研究所I. Sadaf Farooqi团队联合Eli Lilly公司，基于SURMOUNT-1临床试验（NCT04184622）的遗传学数据，探索了新型双靶点药物tirzepatide对MC4R缺陷患者的疗效。这种同时靶向GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体的激动剂，在普通肥胖人群中已展现出20%以上的减重效果，但其对遗传性肥胖的作用机制尚不明确。

研究团队采用的关键技术包括：1）对2,291例临床试验参与者进行定制化基因芯片检测（Affymetrix Axiom阵列），聚焦MC4R功能缺失突变（LoF）；2）采用混合效应重复测量模型（mixed-model repeated-measures）分析72周体重变化轨迹；3）通过REGENIE软件进行基因-治疗交互作用分析，校正年龄、性别等协变量。

基线特征分析

在32例MC4R突变携带者（占1.4%）中，基线BMI显著高于非携带者（40.04 vs 38.04 kg/m^-2，P=0.036），47%属于BMI≥40 kg/m^-2的严重肥胖群体。值得注意的是，突变携带者表现出典型MC4R缺陷特征：腰围更大（120.44 vs 114.02 cm）、总胆固醇趋势性降低，与既往报道的代谢特征一致。

治疗效果比较

72周治疗数据显示，tirzepatide组MC4R突变携带者体重下降18.3%，与非携带者19.9%的减幅无统计学差异（P=0.79）。图1c显示两组减重轨迹高度重叠，表明药物疗效不受MC4R通路缺陷影响。代谢参数改善也呈现一致性：突变携带者的血脂（总胆固醇-2.9%）、血压（收缩压-4.5 mmHg）等指标变化幅度与非携带者相当。

突变谱系分析

Extended Data Table 1鉴定了14种MC4R功能缺失突变，包括p.Ile269Asn（11例）、p.Ala175Thr（3例）等已知致病变异。特别值得注意的是，所有突变携带者（包括3例接受安慰剂治疗的女性）的临床特征高度均一，排除了人群分层偏差。

这项研究首次证实tirzepatide能绕过MC4R信号缺陷，通过GLP-1/GIP双通路实现显著减重。其临床意义在于：1）为MC4R缺陷患者提供了首个经循证医学验证的药物选择；2）提示肠-脑轴（gut-brain axis）的非MC4R依赖通路可作为肥胖治疗新靶点；3）推动"基因诊断-靶向治疗"精准医学模式在代谢疾病领域的应用。目前，针对儿童MC4R肥胖的tirzepatide临床试验（NCT06439277等）正在开展，将为早期干预提供关键证据。

Farooqi团队在讨论中特别强调，鉴于MC4R缺陷患者传统干预效果差（如饮食管理仅能维持3-5%减重），而胃旁路手术对纯合突变患者无效，tirzepatide这类药物将根本改变这类患者的临床管理策略。该发现也为其他单基因肥胖（如POMC、LEPR缺陷）的治疗研究提供了重要范式。