编辑推荐：
本研究作为FarmGTEx计划的重要组成部分，构建了涵盖59种牛组织、179万细胞的单细胞转录组图谱（CattleCA），系统解析了乳腺上皮细胞亚群与泌乳功能的关联，发现兴奋性神经元（excitatory neurons）对乳脂产量（FY）的调控作用，首次阐明精母细胞（spermatocytes）分化轨迹与精子活力（SMOT）的分子机制。该成果为家畜育种和人类疾病比较研究提供了关键资源，发表于《Nature Genetics》。
牛类研究的细胞级突破
在畜牧业领域，牛作为重要的经济动物，其乳制品和肉类的生产效率直接影响全球食品供应。然而，传统育种方法面临瓶颈——约19万个基因组位点虽被鉴定与500多种复杂性状相关，但多数位于非编码区，其通过基因调控影响表型的机制仍不明确。更关键的是，组织水平的转录组研究无法揭示细胞异质性，这就像试图通过模糊镜头观察微观世界。
破局之道：单细胞图谱
由Dongxiao Sun和Lingzhao Fang领衔的国际团队开展了FarmGTEx计划，采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）技术，对15头荷斯坦牛（包括1头胎儿、4头犊牛和10头成年牛）的59种组织进行分析，最终构建包含131种细胞类型的牛类单细胞图谱（CattleCA）。研究团队特别关注了雌性个体（14头）与雄性个体（1头）的差异，通过Harmony算法整合数据，平均每个细胞检测到1,783个表达基因和5,752条读数。
关键技术路线
研究采用10× Genomics平台进行单细胞捕获，使用Seurat v4.0.6进行聚类分析，通过CellChat解析细胞间通讯网络。整合GWAS数据（涉及16,188头奶牛）和scPagwas算法定位性状相关细胞类型，利用pySCENIC推断转录因子（TF）调控网络，并通过LDSC（连锁不平衡评分回归）进行跨物种遗传相关性分析。
乳腺功能的细胞密码
在"乳腺细胞异质性"部分，研究团队从2,670个乳腺上皮细胞中鉴定出8个亚群：
分泌型细胞（Lumsec, ME0-5）高表达ELF5和LTF，其中ME0-3显示出与乳脂合成相关的PPAR信号通路激活
激素响应细胞（LumHR, ME6）独特表达孕酮受体（PGR）和雌激素受体（ESR1）
肌上皮细胞（ME7）通过OXTR-PLCB1通路介导催产素驱动的排乳反射
值得注意的是，兴奋性神经元与乳脂产量（P=8.25×10-19）及癸酸（C10:0, P=1.51×10-20）的强关联，揭示了神经系统对泌乳调控的意外作用。
精子生产的分子蓝图
"单精母细胞图谱"显示：
精母细胞分化轨迹分为SPT_1（减数分裂期）和SPT_2（减数分裂后）两个分支
SPT_2高表达ACRV1和SPATA3等精子成熟基因，与精子活力（SMOT, P=2.83×10-10）显著相关
BOULE和DAZL等生殖细胞特异性TF在减数分裂检查点发挥核心作用
免疫与疾病的跨界启示
研究团队在"上皮-免疫细胞互作"中发现：
杯状细胞（GC5）通过MIF-CD74_CXCR4通路参与牛副结核病进程
结肠GCs中人类炎症性肠病（IBD）遗传力显著富集（FDR<0.05）
垂体小胶质细胞（microglia）的甘油磷脂代谢异常与多发性硬化症（MS）相关
从牧场到临床的转化价值
这项研究建立了首个跨组织、跨发育阶段的牛类单细胞多组学资源库，其创新性体现在：
为GWAS位点提供细胞类型分辨率（如MYBPC1在食管肌细胞的时空表达）
揭示牛与人肝脏代谢的差异：牛肝细胞显著富集色氨酸代谢和PPAR通路，适应高代谢需求的泌乳生理
鉴定LAMA3/LAMC2层粘连蛋白缺陷导致的大疱性表皮松解症（EB）的细胞机制
研究也存在局限：样本局限于荷斯坦奶牛，未来需扩展至肉牛品种；缺乏空间转录组验证细胞定位；部分调控机制需功能实验证实。正如作者所述："更全面的CattleCA将推动我们对环境适应和复杂性状分子机制的理解"——这项研究不仅为精准育种树立新标准，也为人类代谢疾病研究提供了独特的比较生物学视角。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
