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本研究针对MGMT启动子非甲基化的新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者，通过N2M2伞式试验评估了五种分子匹配靶向药物（alectinib、idasanutlin、palbociclib、vismodegib、temsirolimus）联合放疗的疗效。结果显示，mTOR通路激活患者使用temsirolimus的6个月无进展生存率（PFS-6）达39.1%，显著优于标准治疗组（18.5%），为精准治疗提供了新依据。
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑肿瘤，标准治疗方案对O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子非甲基化患者效果有限。这类患者占GBM的60%，亟需替代疗法。随着分子诊断技术的发展，基于肿瘤特异性改变的精准治疗成为可能，但此前缺乏系统性临床验证。为此，Wolfgang Wick团队在《Nature Medicine》发表了NCT Neuro Master Match（N2M2）试验结果，首次在MGMT非甲基化GBM中探索了分子匹配靶向治疗的可行性。
研究采用多中心伞式设计，通过全外显子测序、甲基化芯片和免疫组化（IHC）对228例患者进行快速分子分型（中位时间26天），并依据肿瘤分子特征分配至五个匹配靶向治疗组（如mTOR磷酸化激活患者接受temsirolimus）或三个非匹配随机组。所有患者同步接受60 Gy放疗。
关键方法
分子分层：使用Illumina甲基化EPIC芯片和定制测序panel检测MGMT状态、CDK4/6扩增等标志物；
磷酸化mTOR评分：通过IHC量化Ser2448位点磷酸化水平（H-score≥150为阳性）；
适应性设计：采用贝叶斯模型进行剂量探索，以6个月无进展生存率（PFS-6）为主要终点。
研究结果
疗效突破：
mTOR激活组（n=46）的PFS-6达39.1%（P=0.0109），中位总生存期（OS）延长至15.4个月，较标准替莫唑胺（TMZ）组提高3.3个月；
其他靶向组（如CDK4/6抑制剂palbociclib）未达主要终点。
安全性特征：
temsirolimus组34.8%出现 regimen-limiting毒性（RLT），主要为感染（17.4%）和血液学毒性；
未发现靶向药与放疗的显著相互作用。
分子验证：
MGMT甲基化≤2%的患者对TMZ无响应（PFS-6仅14%），证实精准分层的必要性；
磷酸化mTOR评分仅预测治疗响应，无独立预后价值。
结论与意义
该研究首次证实mTOR抑制剂temsirolimus在分子选择人群中的临床价值，为MGMT非甲基化GBM提供了首个精准治疗方案。伞式试验设计的高效性（4周内完成分子诊断）为复杂肿瘤的实时分层治疗树立了新范式。局限性包括未纳入BRAF/NTRK抑制剂等新兴靶点，未来需扩大靶向药物库并优化毒性管理。这一成果推动了GBM治疗从“一刀切”向分子导向模式的转变，相关策略已被后续平台试验（如GMBAGILE）借鉴。
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