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本研究针对亨廷顿病(HD)缺乏疾病修饰疗法的现状，开展了一项全球多中心III期临床试验(PROOF-HD)，评估Sigma-1受体(S1R)激动剂pridopidine对早期HD患者功能、认知和运动能力的保护作用。尽管主要终点(TFC)未达显著差异，但亚组分析显示未使用抗多巴胺能药物(ADMs)的患者在复合UHDRS评分(cUHDRS)、Stroop单词阅读(SWR)和Q-Motor指标上呈现改善趋势，提示pridopidine可能通过S1R激活延缓疾病进展，为HD治疗提供了新方向。
亨廷顿病(HD)是一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病，由HTT基因中CAG三核苷酸重复扩增引起。患者通常在中年发病，表现为进行性运动异常、认知衰退和精神症状，最终导致完全丧失独立生活能力。尽管对症治疗如VMAT2抑制剂可缓解舞蹈样动作，但能延缓疾病进展的修饰疗法仍是未满足的临床需求。Sigma-1受体(S1R)作为内质网应激的关键调节因子，近年来成为神经保护治疗的新靶点。Pridopidine作为一种高选择性S1R激动剂，临床前研究显示其可通过调节钙稳态、促进神经营养信号和突触可塑性发挥神经保护作用，但此前II期研究结果不一致。
为明确pridopidine对HD病程的影响，由Ralf Reilmann和Andrew Feigin领衔的国际团队开展了PROOF-HD研究——一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入499例早期症状性HD患者(TFC 7-13)，按1:1随机接受pridopidine 45 mg bid或安慰剂治疗65周，主要终点为TFC评分变化。研究创新性地采用复合cUHDRS（整合TFC、总运动评分TMS、符号数字模态测试SDMT和Stroop单词阅读SWR）作为关键次要终点，并运用定量运动评估系统(Q-Motor)客观测量运动功能。
主要技术方法
研究在12国59个中心开展，采用分层随机（按HD分期和抗精神病药使用情况），通过混合效应重复测量模型(MMRM)分析主要终点。通过预设亚组分析（未使用抗多巴胺能药物群体）和事后分析（累积分布函数和阈值分析）探索潜在疗效信号。安全性评估包括治疗相关不良事件(TEAEs)和严重不良事件(SAEs)监测。
研究结果
主要终点分析：在全人群中，pridopidine组与安慰剂组在65周时TFC下降无显著差异（最小二乘均值差-0.18，95%CI -0.49至0.14，P=0.27）。
关键次要终点：cUHDRS评分变化同样未达显著性（LSMean差-0.11，P=0.45）。
亚组发现：在未使用ADMs的患者中（占全人群42.4%），pridopidine表现出多维度改善趋势：
cUHDRS在26周(△=0.46,P=0.004)、39周(△=0.45,P=0.014)和52周(△=0.41,P=0.035)显著优于安慰剂
SWR评分在26周改善3.16分(P=0.018)，提示认知灵活性获益
Q-Motor显示手指敲击间隔(FT IOI)在26周缩短21.15ms(P=0.025)，运动协调性提升
安全性：Pridopidine耐受性良好，治疗相关SAEs发生率为0%，最常见TEAEs为COVID-19(24%)和跌倒(22%)，抑郁发生率(10.4% vs 5.2%)略高但低于HD基线风险。
结论与意义
尽管未达到主要终点，PROOF-HD研究揭示了pridopidine在特定HD人群中的潜在疾病修饰作用。未使用ADMs亚组的一致改善趋势（功能、认知、运动）支持S1R激活可能通过多通路协同延缓HD进展的假说。该研究首次证实抗多巴胺能药物可能掩盖神经保护治疗的评估效果，为未来HD临床试验设计提供了重要启示——需通过分层随机或限制ADMs使用来减少混杂因素。鉴于pridopidine优异的安全性特征和亚组疗效信号，其在早期HD联合治疗中的地位值得进一步探索。
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