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为解决微卫星稳定（MSS/pMMR）型转移性结直肠癌（mCRC）患者对免疫检查点抑制剂原发性耐药及标准化疗毒性较大的问题，研究人员开展了安罗替尼（多靶点TKI）联合信迪利单抗（抗PD-1单抗）一线治疗的II期研究。结果显示，该化疗豁免方案客观缓解率（ORR）达48.3%，中位无进展生存期（mPFS）8.6个月，中位总生存期（mOS）22.9个月，且≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅13.3%。该研究为不适合强化疗的mCRC患者提供了高效低毒的新选择。
在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来CRC研究取得了进展，但约15-30%的患者在初诊时已发生转移，另有20-50%的原本局部的患者最终也会出现转移。转移性结直肠癌（metastatic CRC, mCRC）的一线标准治疗方案通常是以氟尿嘧啶为基础的化疗联合抗表皮生长因子受体（anti-EGFR）或抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）的生物制剂。然而，接受治疗的患者预后仍然较差，中位总生存期（median Overall Survival, mOS）仅约2年。此外，部分mCRC患者可能因高龄、体力状况（Performance Status, PS）差、合并症或个人意愿等原因，无法耐受标准双药或三药化疗联合靶向治疗。因此，为这些患者探索新型、高效且低毒的治疗方案具有重要的临床意义。
过去几年，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已成为mCRC的一种有前景的治疗方法，特别是对于约5%存在DNA错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性（dMMR/MSI-H）的患者。然而，大多数错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）的mCRC患者由于免疫“荒漠”或免疫排斥的肿瘤微环境，对免疫检查点抑制剂存在原发性耐药。为了提高免疫检查点抑制剂在此背景下的疗效，一个引人注目的研究方向是联合使用具有免疫调节特性的抗肿瘤药物，旨在提高这些肿瘤的免疫原性。抗血管生成药物能够直接或间接地将免疫抑制性微环境重编程为免疫刺激性微环境，这表明免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的组合可能产生协同抗肿瘤效应。例如，REGONIVO试验显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在难治性MSS结直肠癌中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。然而，针对经过大量预处理、化疗难治的mCRC患者的LEAP-017试验，比较了乐伐替尼联合帕博利珠单抗与瑞戈非尼或TAS-102，未能达到其预设的主要终点。患者特征（如既往治疗）、治疗模式（如后续治疗）和对照组的表现在内等因素可能影响了LEAP-017试验的结果。虽然该方案在后线治疗中的临床效用尚不确定，但该策略在免疫功能完好的初治患者中提供临床益处的潜力值得探索。
安罗替尼（Anlotinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFR和c-Kit，对多种癌症具有广谱的抗肿瘤活性。多项试验已确定安罗替尼是mCRC患者的潜在候选药物。一项回顾性研究评估了安罗替尼联合PD-1抑制剂用于化疗难治性mCRC患者的可行性和耐受性，结果证明了其在mCRC患者中具有令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。信迪利单抗（Sintilimab）是一种全人源IgG4单克隆抗体，可抑制PD-1与其配体的相互作用，已在包括非小细胞肺癌和肝细胞癌在内的多种癌症中显示出临床获益。先前的试验强调了信迪利单联合安罗替尼作为宫颈癌和肺癌等疾病的新型无化疗方案的潜力。此外，信迪利单抗联合呋喹替尼在难治性CRC患者中也显示出前景，进一步提示了信迪利单抗联合抗血管生成TKIs的潜在益处。
基于上述发现，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成TKIs有望作为mCRC的一线方案产生强大的协同抗肿瘤效应。在免疫系统健康的情况下，这种方法可能为mCRC的一线治疗开辟一条“无化疗”的道路。因此，本研究旨在探讨信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗mCRC患者的疗效和安全性。
本研究为一项研究者发起的、开放标签、单臂、II期试验。关键实验技术方法包括：采用Simon两阶段最优设计进行样本量估算；使用RECIST 1.1标准通过CT或MRI进行肿瘤反应评估；通过免疫组化（IHC，22C3抗体）检测PD-L1肿瘤比例评分（TPS）；采用定制化的733癌症相关基因Panel（由3D Medicine提供）对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织进行下一代测序（NGS），以分析分子改变谱（包括MMR状态、KRAS、BRAF等基因突变）；应用Akoya OPAL Polaris 7-Color自动化IHC试剂盒进行多重免疫荧光（mIF）分析，以评估肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（如PD-1+CD8+ T细胞、PD-L1+CD68+巨噬细胞等）的浸润和空间分布；并对基线血浆外泌体miRNA进行了分析。安全性根据NCI CTCAE v5.0进行评估。
结果
患者
2020年6月至2023年9月期间，共筛选了43例患者；最终有30例患者入组并接受了研究方案治疗，构成意向治疗（ITT）人群和安全性人群。所有患者均接受信迪利单抗联合安罗替尼作为一线治疗。其中，15例（50.0%）患者的东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1分。13例患者（43.3%）有超过2个转移部位。19例（63.3%）患者有肝转移，9例（30.0%）有肺转移。所有患者均为MSS/pMMR，15例存在KRAS突变，1例存在BRAF V600E突变。1例患者因退出而在首次影像学评估前中止治疗，其余29例患者组成了疗效可评估人群。
疗效
在29例可进行疗效分析的患者中，1例达到完全缓解（CR），13例达到经确认的部分缓解（PR）。疗效可评估人群的客观缓解率（ORR）为48.3%（95% CI 29.4-67.5），ITT人群的ORR为46.7%（95% CI 28.3-65.7）。中位缓解时间为2.8个月（范围：1.4-20.5）。12例患者疾病稳定（SD），疗效可评估人群和ITT人群的疾病控制率（DCR）分别为89.7%（95% CI 72.6-97.8）和86.7%（95% CI 69.3-96.2）。79.3%（23/29）的患者在基线肿瘤评估后观察到靶病灶缩小。
26例患者（89.7%）记录了无进展生存期（PFS）事件（疾病进展）。中位PFS（mPFS）为8.6个月（95% CI 4.8-11.0）。6个月和12个月的PFS率分别为54.6%和29.1%。17例患者（58.6%）记录了总生存期（OS）事件。中位OS（mOS）为22.9个月（95% CI 13.5-36.3），12个月和24个月的OS率分别为75.9%和48.1%。
亚组分析显示疗效与ECOG评分和肝转移存在相关。ECOG 0-1分的患者比ECOG 2分的患者具有更高的ORR（66.7% vs. 21.4%）以及更长的mPFS（11.0个月 vs. 5.9个月）和mOS（36.3个月 vs. 18.1个月）。同样，无肝转移患者的ORR为70.0%，mPFS和mOS为14.9个月（95% CI 3.7-24.6），远优于有肝转移的患者（ORR=36.8%；mPFS: 5.9个月, 95% CI 4.0-18.6）。无肝转移患者的mOS尚未达到，而有肝转移患者的mOS为18.1个月（95% CI 10.4-28.1）。
安全性
在安全性分析人群中，30例患者中有23例（76.7%）经历了至少1次治疗相关不良事件（TRAE）。常见的TRAE包括腹泻、甲状腺功能减退、高血压和手足综合征（HFS）。4例患者（13.3%）发生了3级TRAE，包括1例3级HFS和贫血，1例3级HFS，1例血小板减少症，以及1例免疫相关性胰腺炎。未观察到4级或5级TRAE或治疗相关死亡。3例患者因3级TRAE减少了安罗替尼剂量。大多数TRAE通过减少安罗替尼剂量或使用适当药物是可逆的。
探索性分析
基因测序显示，TP53是最高频的突变基因（85%，23/27），其次是APC（67%）、KRAS（56%）、PTK6（26%）和SMAD4（26%）。富集分析显示，携带ARID1A突变的患者比野生型（WT）患者有相对更高的ORR（100% vs. 40%, P=0.09），而携带KRAS突变的患者ORR相对较低（31% vs. 69%, P=0.07）。携带KRAS、PIK3R1或FLT4突变的患者比其WT对应者的PFS和OS显著更短（均P<0.05）。多重免疫荧光进一步证实，应答者（PR+CR）的肿瘤微环境（TME）中PD-1+CD8+ T细胞、PD-L1+CD68+巨噬细胞、CD20+ B细胞和CD56dim NK细胞显著富集。此外，在应答者中，观察到更多免疫细胞（PD-1+细胞和CD68+CD163-巨噬细胞）位于癌细胞30μm范围内。基线血浆外泌体miRNA分析显示，达到CR/PR的患者循环中小细胞外囊泡（sEV）miRNA（包括miR-200b-3p, miR-200c-3p, miR-10a-5p, miR-18a-3p, miR-95-3p, miR-3158-3p）水平显著较低。组织肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平或突变等位基因肿瘤异质性（MATH）未见显著差异。
多因素Cox回归分析显示，肝转移的存在是PFS差（HR=5.66, 95% CI 1.58-20.2）和OS差（HR=7.85, 95% CI 1.38-44.8）的独立预后因素，而FLT突变与OS差独立相关（HR=12.5, 95% CI 1.54-101）。
讨论与结论
据研究者所知，这是首个在前瞻性评估免疫治疗联合抗血管生成治疗用于mCRC一线治疗的试验。该试验达到了主要终点，揭示了一线信迪利单抗联合安罗替尼治疗在初治mCRC患者中提供了有前景的抗肿瘤活性，具有良好的疗效、持久性和耐受性。这一无化疗方案的ORR达到48.3%，mPFS为8.6个月，尽管入组患者中有50.0%ECOG评分为2分。信迪利单抗联合安罗替尼也表现出可接受的安全性，不良事件（AEs）发生率显著低于化疗联合抗EGFR/VEGFR治疗。
与现有标准治疗（如TAILOR试验中FOLFOX联合西妥昔单抗，或AVEX试验中卡培他滨联合贝伐珠单抗）以及后线免疫联合治疗（如LCCC1632试验）相比，本研究方案在特定人群（尤其是ECOG评分较差者）中显示出可比甚至更优的疗效，且安全性更佳。肝转移和ECOG评分被证实是重要的预后因素。探索性生物标志物分析提示，KRAS、PIK3R1、FLT4突变可能与较差预后相关，而ARID1A突变可能预示更好的疗效。肿瘤微环境中特定免疫细胞的浸润及其空间分布，以及循环外泌体miRNA谱，可能是预测疗效的潜在生物标志物。
该研究的局限性包括其单中心、单臂设计，缺乏对照组，以及样本量较小导致置信区间较宽。尽管如此，这项II期试验证明了信迪利单抗联合安罗替尼作为初治mCRC患者的一种无化疗方法，具有初步的抗肿瘤疗效和可控的安全性 profile，为不适合强化疗的患者提供了一个有希望的新选择。未来需要前瞻性随机对照试验进一步验证这些结果。该研究论文已发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
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