系统性OPA1过表达通过增强线粒体融合加剧LDLR缺陷小鼠血脂异常与动脉粥样硬化

本研究针对线粒体动力学在动脉粥样硬化中的作用机制不明确的问题，通过构建OPA1TG/LDLR KO和OPA1ΔHep/LDLR KO小鼠模型，结合人类颈动脉斑块样本分析，发现OPA1介导的线粒体融合通过改变胆汁酸代谢谱（降低非结合型BA、增加结合型BA）促进脂质吸收，加剧血浆VLDL/LDL胆固醇升高和主动脉根斑块形成；同时诱导血管平滑肌细胞（VSMC）代谢重编程和表型转化（向增殖性表型转变）。肝细胞OPA1缺失则改善脂代谢并抑制动脉粥样硬化。人类斑块中OPA1 mRNA水平与代谢及VSMC通路相关，提示OPA1是动脉粥样硬化潜在干预靶点。

在心血管疾病研究领域，动脉粥样硬化始终是导致全球高死亡率的核心病理过程。尽管脂质代谢异常和炎症反应已被确认为关键驱动因素，但细胞器动态变化在疾病进展中的具体作用仍亟待探索。线粒体作为细胞的能量工厂，不仅参与ATP生成和钙稳态调节，还直接影响胆固醇和胆汁酸（Bile Acids, BAs）的生物合成。近年来，线粒体动力学——包括线粒体生物发生、融合、分裂和线粒体自噬——被证明与心血管代谢疾病密切相关，然而其在动脉粥样硬化形成中的精确机制尚不清晰。其中，线粒体融合过程赋予细胞代谢灵活性和应激适应能力，这与脂质处理和血管细胞可塑性高度相关。OPA1（Optic Atrophy 1）作为线粒体内膜融合的关键调控因子，在代谢重塑和细胞应激响应中扮演重要角色，但其在动脉粥样硬化中的功能仍未明确。

为解答这一问题，研究团队在《Molecular Metabolism》上发表了一项系统性研究，探讨OPA1表达调控对脂质稳态和斑块形成的影响。研究利用低密度脂蛋白受体缺陷（LDLR KO）小鼠模型和人类颈动脉斑块样本，揭示了OPA1通过调节胆汁酸代谢和血管平滑肌细胞表型转化促进动脉粥样硬化的新机制。

研究主要采用以下关键技术方法：通过构建转基因小鼠模型（OPA1^TG/LDLR KO和肝细胞特异性敲除模型OPA1^ΔHep/LDLR KO），结合12周西方饮食（Western-type Diet, WTD）诱导动脉粥样硬化；利用人类样本来自Carotid Plaque Imaging Project (CPIP)生物库的无症状与有症状患者；分析技术包括血浆脂蛋白分馏、胆汁酸谱检测、主动脉根斑块量化以及血管平滑肌细胞代谢与表型评估。

Aims

本研究旨在探究OPA1调控的线粒体融合是否影响脂质代谢和动脉粥样硬化斑块发展。基于OPA1在代谢灵活性和应激响应中的已知作用，研究人员假设OPA1过表达可能加剧血脂异常和斑块形成，而其缺失则可能发挥保护效应。

Methods

通过比较OPA1^TG/LDLR KO、OPA1^ΔHep/LDLR KO与对照LDLR KO小鼠在WTD喂养后的表型，评估动脉粥样硬化进展。人类层面，利用CPIP生物库样本分析OPA1 mRNA表达与斑块病理特征的相关性。

Results

在OPA1^TG/LDLR KO小鼠中，血浆胆固醇水平显著升高，尤其体现在VLDL和LDL组分。胆汁酸分析显示非结合型胆汁酸减少而结合型比例增加，导致肠道脂质吸收增强。这一代谢变化伴随主动脉根斑块面积扩大。进一步机制研究表明，OPA1过表达引起血管平滑肌细胞（VSMC）代谢重编程和分化状态改变，促使细胞从收缩/合成表型向增殖性和代谢活跃状态转变。相反，肝细胞OPA1缺失（OPA1^ΔHep）改善了系统性脂蛋白代谢，并抑制了动脉粥样硬化发展。在人类样本中，斑块内OPA1 mRNA水平与代谢通路和平滑肌细胞相关基因表达呈正相关，验证了小鼠发现的临床相关性。

Conclusion

OPA1介导的线粒体融合通过调控胆汁酸代谢谱和血管平滑肌细胞表型转化，显著影响脂蛋白代谢和动脉粥样硬化进程。肝细胞OPA1缺失可缓解疾病表型，提示组织特异性靶向OPA1可能成为动脉粥样硬化治疗新策略。

本研究首次将OPA1功能与动脉粥样硬化直接关联，揭示了线粒体动力学在血管病理中的核心作用。不仅深化了对代谢性疾病机制的理解，还为开发针对线粒体融合蛋白的疗法提供了理论基础。未来研究可聚焦于OPA1调控下游通路（如胆汁酸信号或VSMC代谢重组）的精确分子机制，以及其在人类心血管疾病中的干预潜力。