OTL-203基因疗法治疗Hurler综合征的非神经非骨骼系统疗效分析：一项长达4年的前瞻性研究

本研究针对Hurler综合征（MPSIH）患者多系统病变未被异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）完全解决的问题，开展了基于慢病毒载体（LV）的造血干细胞与祖细胞基因治疗（HSPC-GT）临床试验（NCT03488394）。研究显示，OTL-203治疗在角膜混浊消退、听力功能改善与稳定、腕管综合征手术避免及心脏瓣膜病变控制方面均优于allo-HSCT，为MPSIH提供了更具潜力的治疗策略。

Hurler综合征，即黏多糖贮积症I型（Mucopolysaccharidosis type I Hurler, MPSIH），是一种常染色体隐性遗传病，由于α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA）基因突变导致酶活性缺失，引起糖胺聚糖（GAG）在全身多器官贮积，造成进行性多系统损害。传统治疗手段包括异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和酶替代疗法（ERT），但前者存在移植物抗宿主病、移植相关死亡风险及供体来源限制等问题，且对部分非神经非骨骼系统症状（如角膜混浊、听力丧失、心脏瓣膜病变等）改善有限；后者则无法透过血脑屏障，对中枢神经系统症状无效。因此，开发能够实现持续酶表达且避免免疫排斥的新疗法成为迫切需求。

在此背景下，由Francesca Tucci、M.Luz Uria Oficialdegui等人领导的研究团队开展了一项基于慢病毒载体（LV）的造血干细胞与祖细胞基因治疗（HSPC-GT）临床试验（OTL-203），旨在评估该疗法对MPSIH患者非神经、非骨骼系统结局的长期影响。该研究结果已发表于知名期刊《Molecular Therapy》。

研究团队采用了以下关键技术方法：利用慢病毒载体介导的基因修饰系统对患者自体造血干细胞进行体外转导，使其表达功能性IDUA酶；对8例MPSIH患者进行OTL-203治疗并进行了长达4年的随访；同时设立外部对照队列，包括9例接受allo-HS治疗的MPSIH患者，进行回顾性比较分析；主要评估指标包括角膜混浊程度、听力功能、腕管综合征（CTS）发生与手术需求、心脏结构与功能等。

研究结果通过多个维度展开：

角膜云翳改善情况

在HSPC-GT组中，3/8患者在末次随访时出现角膜混浊完全消退，其余患者虽有不同程度混浊但未出现显著进展。相比之下，所有allo-HSCT患者均维持中度角膜混浊，未见明显改善。这表明OTL-203治疗可能通过持续提供高活性IDUA酶，促进角膜中GAG的清除，从而实现结构修复。

听力功能变化

4/8的HSPC-GT患者在末次随访时表现出正常听力功能，其中3例为较基线改善，1例为稳定无进展。而在allo-HSCT组中，7/9患者在基线时已存在轻度或中度听力丧失（HL），末次随访时仍有2/9患者处于中度HL状态。基因治疗组表现出更好的听力保护与恢复趋势。

腕管综合征（CTS）的手术需求

在HSPC-GT组中，尽管部分患者出现CTS临床表现，但无一例需要手术治疗。相反，在allo-HSCT组中，7/9患者因CTS接受了手术干预。这一结果提示，OTL-203治疗可能延缓或阻断了CTS的进展。

心脏结构与功能评估

HSPC-GT组患者未出现严重心肌病或瓣膜病变，心脏超声参数保持稳定。而在allo-HSCT组中，4/9患者表现出瓣膜功能不全的进展，尽管尚未达到需瓣膜置换的程度。这说明基因治疗对心血管系统具有保护效应。

研究结论指出，OTL-203治疗在非神经、非骨骼系统结局方面表现出优于传统allo-HSCT的疗效，具体体现在角膜混浊的消退、听力功能的恢复与稳定、CTS手术需求的降低以及心脏瓣膜病变进展的延缓。所有接受基因治疗的患者均存活，未出现移植物失败、插入性致癌或转基因免疫反应等不良事件。该研究为MPSIH提供了一种安全、有效且可持续的治疗新选择，尤其适用于缺乏合适供体的患者。然而，研究者也强调，仍需开展长期、前瞻性、大样本的对比研究以进一步确认其疗效与安全性。

本研究不仅拓展了基因治疗在遗传性代谢病中的应用前景，也为其他类似疾病的治疗策略开发提供了重要参考。