转移性结直肠癌FOLFIRI耐药机制新发现：非遗传性BRCAness表型与RAD51调控的临床转化价值

来自国际团队的研究人员针对转移性结直肠癌（mCRC）患者对FOLFIRI方案化疗响应差异的难题，通过患者来源异种移植模型（PDX）和肿瘤类器官模型，揭示了先天免疫/线粒体代谢基因上调和RAD51介导的同源重组（HR）功能缺陷的非遗传性耐药机制。该研究首次发现ATM抑制可增强化疗敏感性，为mCRC精准治疗提供了新型生物标志物和治疗策略。

科学家们通过患者来源异种移植模型（PDX）深入解析了转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）对FOLFIRI方案（包含5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和伊立替康(irinotecan)）产生耐药性的分子机制。研究发现，耐药模型呈现出先天免疫相关基因和线粒体代谢基因的转录上调特征，并伴随DNA聚合酶POLD1表达下降。而化疗敏感模型则表现出类BRCAness表型——即具有同源重组（homologous recombination, HR）缺陷相关的基因组瘢痕，但这种缺陷并非由HR基因的遗传或表观遗传突变引起，而是源于RAD51重组酶的低表达水平。

在肿瘤类器官（tumoroids）实验中，强制过表达RAD51可显著减轻HR缺陷相关的基因组瘢痕并降低化疗药物造成的损伤。相反，通过阻断ATM（ataxia telangiectasia mutated）激酶抑制HR功能时，能显著增强肿瘤对化疗药物的敏感性。研究进一步在临床样本中验证了这些关键预测指标的应用价值。这项成果不仅揭示了mCRC中非遗传性BRCAness表型的功能性基础，更为临床决策提供了可操作的生物标志物和治疗靶点，为化疗耐药患者开拓了新的治疗方向。