成人的大脑，这个人体最精密的器官，有时也会被阴霾笼罩——胶质瘤便是其中最常见的一种原发性脑肿瘤。尽管绝大多数胶质瘤是散发的，但大约有5%的患者表现出家族聚集现象，提示遗传因素在发病中扮演着重要角色。一些明确的遗传性肿瘤综合征，如林奇综合征、李-法美尼综合征等，已被证实与胶质瘤风险增加有关，这些综合征通常由TP53、PMS2等癌症易感基因（Cancer Predisposition Genes, CPG）的致病性种系变异（Germline Variants, GV）引起。然而，目前对胶质瘤遗传易感背景的了解仍然有限，尤其对于具有家族或个人肿瘤史的患者群体，其基因图谱尚不清晰。为了更深入地描绘这一图谱，并探寻潜在的分子靶点，研究人员展开了这项系统性研究。
为了回答上述问题，研究人员收集了206个有胶质瘤患者且推测存在肿瘤遗传易感背景的家庭（共213例患者）的样本。根据家族史特征，这些家庭被分为四类：胶质瘤家族（至少2名胶质瘤患者）、脑肿瘤家族（至少1名胶质瘤患者和1名其他脑肿瘤患者）、肿瘤家族（至少1名胶质瘤患者和1名非脑部肿瘤患者）以及多发性肿瘤患者（胶质瘤患者本人有同时或异时性非脑部肿瘤但无相关家族史）。研究人员对患者白细胞DNA进行了全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES），并采用了两种分析策略：其一是候选基因法，重点关注164个已知CPG或疑似胶质瘤风险基因中的罕见、有害变异；其二是队列比较法，在胶质瘤队列（206个家庭）与内部对照组（391个无肿瘤个体）之间，分析功能缺失（Loss-of-Function, LoF）或有害错义变异的基因富集情况。
研究发现，在23%（48/213）具有家族/个人肿瘤史的胶质瘤患者中，检测到了CPG中的致病性种系变异。这些变异的基因功能多样，其中37%的突变CPG参与DNA损伤应答（DNA damage response），包括ATM、BRCA2、PMS2、POLE等。值得注意的是，携带ATM种系变异（共6例）的患者，其发病年龄显著早于无种系变异的患者，并且更容易罹患异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase, IDH）突变型星形细胞瘤。BRCA2的种系变异（共5例）在胶质瘤患者中也存在显著富集。其他涉及的CPG、胶质瘤风险基因或新发现的富集基因，则广泛参与代谢、信号转导等多种细胞过程。此外，29%的携带致病性种系变异的胶质瘤患者被诊断出患有同时或异时性非脑部肿瘤。更重要的是，在11%的患者中，所发现的CPG变异可能使其对靶向治疗敏感，例如PARP（Poly (ADP-ribose) polymerase）抑制剂、免疫检查点抑制剂或EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）酪氨酸激酶抑制剂等，这为个体化治疗提供了线索。
本研究的关键技术方法主要包括：对213例胶质瘤患者和391例对照个体的白细胞DNA进行全外显子测序（样本队列主要来自德国汉诺威地区）；利用生物信息学工具（如CADD、SIFT、PolyPhen-2、REVEL、FATHMM Cancer、SpliceAI等）进行变异注释、致病性预测和优先排序；通过免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）分析胶质瘤石蜡切片中特定蛋白（如ATM, BRCA2, phospho-H2AX, RAD51, PARP1等）的表达；以及使用分子技术（如荧光原位杂交FISH、数字PCR、靶向测序等）进行肿瘤分子特征（如IDH1/2突变、TERT启动子突变、CDKN2A/B缺失、肿瘤突变负荷TMB等）分析。
致病性种系变异图谱
研究通过两种分析途径，共在27个CPG和11个疑似胶质瘤风险基因中鉴定出56个致病性种系变异，影响了54个家庭的56例患者。ATM（6例）和BRCA2（5例）是最常受累的CPG。此外，通过病例-对照富集分析，新发现了8个与胶质瘤风险相关的候选基因（CFTR, PHYH, TRMT5, SERPINA3, TG, TMC1, MYO1G, MAP3K20）。
基因型-表型关联
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发病年龄：携带ATM变异的患者诊断胶质瘤的中位年龄（36岁）显著低于无种系变异携带者（58岁）。BRCA2变异携带者多在50-65岁发病。
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肿瘤类型：ATM变异携带者更易患IDH突变型星形细胞瘤。SDHA或TRMT5变异携带者则均患IDH野生型胶质母细胞瘤。
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伴随肿瘤：21例（28.8%）携带致病性种系变异的胶质瘤患者有同时或异时性非脑部肿瘤，好发于皮肤、乳腺、膀胱等部位。
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家族史：在ATM变异携带者家族中，脑肿瘤（53%）最常见；在BRCA2变异携带者家族中，脑肿瘤（35%）和乳腺癌（24%）多见。
肿瘤分子表型分析
对携带ATM、BRCA2、FANCA、SDHA等DNA损伤应答相关基因变异的胶质瘤样本进行免疫组化分析发现，与无变异者相比，ATM变异携带者肿瘤组织的ATM核表达免疫反应评分（IRS）有降低趋势，BRCA2变异携带者肿瘤组织的BRCA2核表达IRS亦有降低趋势。在DNA损伤标志物方面，SDHA变异携带者肿瘤的磷酸化H2AX（γH2AX，指示DNA双链断裂积累）核表达IRS最低，而同源重组修复蛋白RAD51的核表达IRS相对较高；BRCA2变异携带者肿瘤的PARP1核表达IRS显著高于ATM变异携带者。
治疗意义
综合分析表明，约半数（24/48）携带CPG致病性种系变异的患者，其变异可能导向特定的靶向治疗策略。例如，携带ATM、BRCA2等导致同源重组修复缺陷基因变异的患者，可能对PARP抑制剂敏感；携带PMS2、POLE等高肿瘤突变负荷相关基因变异的患者，可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益；携带EGFR变异的患者，或可考虑EGFR酪氨酸激酶抑制剂；而携带CDKN2A变异的IDH突变型胶质瘤，临床前研究提示其对CDK4/6抑制剂敏感。
本研究结论表明，在具有家族或个人肿瘤史的成人胶质瘤患者中，种系致病性变异较为常见（23%），涉及多个已知的癌症易感基因和新候选基因，特别是在DNA损伤修复通路。这些变异与特定的临床病理特征（如发病年龄、组织学亚型）相关。讨论部分强调，该研究不仅拓宽了对胶质瘤遗传易感性的认识，揭示了基因型与表型之间的关联，更重要的是，为相当一部分患者提示了潜在的靶向治疗方向，如PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂等，从而有望实现更精准的个体化治疗管理。研究成果支持了对这类胶质瘤患者进行种系基因检测的必要性，并为未来的临床转化研究奠定了基础。
