在乳腺癌治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）虽取得一定进展，但其疗效仍受限于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制特性。肿瘤相关髓系细胞（包括巨噬细胞和髓源性抑制细胞）是TME中最丰富的免疫细胞群体，它们通过多种机制抑制T细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。然而，调控这些髓系细胞分化和功能的关键分子机制尚不明确。尤其值得注意的是，细胞因子IL-1α在肿瘤进展中扮演复杂角色：肿瘤细胞自身可产生IL-1α促进恶性进展，但宿主（即机体自身）细胞产生的IL-1α在塑造TME中的作用却鲜有研究。厘清不同来源IL-1α的功能差异，对开发精准免疫疗法至关重要。
为揭示宿主源性IL-1α在乳腺癌进展中的作用，由Hexin Chen教授领导的研究团队在《npj Breast Cancer》上发表了最新研究成果。他们利用同系移植小鼠模型，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和功能实验，系统阐述了宿主IL-1α如何重编程肿瘤相关髓系细胞，进而驱动免疫抑制性TME的形成。
研究人员首先发现，IL-1α基因敲除（Il1a-/- ）小鼠在移植H605（MMTV-neu来源）或PyMT乳腺癌细胞后，肿瘤生长显著受抑甚至消退。这表明宿主自身的IL-1α是肿瘤生长所必需的。进一步分析显示，Il1a-/- 小鼠虽表现为全身性白细胞减少，但肿瘤内CD45+ 免疫细胞（包括CD8+ T细胞和CD11b+ 髓系细胞）浸润反而增加。这些浸润的CD8+ T细胞表达更高水平的活化标志（如CD44、Ly6C）和效应分子（IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B），而耗竭标志PD-1表达下降。更重要的是，清除CD4+ 或CD8+ T细胞（而非B细胞）可逆转Il1a-/- 小鼠的抗肿瘤效应，证实适应性免疫应答在该过程中起核心作用。
scRNA-seq解析TME细胞图谱与IL-1α来源
通过单细胞RNA测序分析移植后14天的肿瘤样本，研究团队绘制了WT与Il1a-/- 小鼠TME的细胞图谱。他们鉴定出14个细胞簇，并发现Il1a-/- 肿瘤中CD8+ T细胞比例显著增加，而肿瘤细胞比例下降。进一步聚焦髓系细胞（单核/巨噬细胞簇）发现，IL-1α主要来源于一群特定的CX3CR1+ 巨噬细胞（Mac6亚群），而非肿瘤细胞或其他免疫细胞。在Il1a-/- 小鼠中，Mac6亚群比例下降，而具有应激应答特征的Mac2亚群增加。
IL-1α缺失改变髓系细胞分化和功能
伪时间轨迹分析显示，IL-1α缺失改变了单核细胞向巨噬细胞的分化路径：WT小鼠中，单核细胞经Mac3向CX3CR1+ Mac6分化；而Il1a-/- 小鼠中，分化路径偏向Mac2，且向Mac6的分化受阻。功能上，Il1a-/- 来源的髓系细胞（特别是Ly6C+ MHC II+ 群体）诱导CD8+ T细胞表达PD-1和CTLA-4的能力减弱，其吞噬能力也下降。这表明IL-1α缺失导致髓系细胞向不成熟、免疫抑制能力较弱的方向分化。
IL-1α通过PGE2信号轴调控巨噬细胞极化
CellChat细胞通讯分析揭示，Il1a-/- TME中M-CSF、TGF-β和PGE2信号通路显著改变。体外实验中，Il1a-/- 骨髓来源巨噬细胞（Bone Marrow-Derived Macrophages, BMDMs）在LPS刺激后，M2标志CX3CR1表达下降，而M1标志iNOS表达上升。用COX-2抑制剂（Celecoxib）处理WT BMDMs可模拟Il1a-/- 表型，而外源性添加PGE2则可逆转Il1a-/- BMDMs的M1极化倾向。此外，Il1a-/- BMDMs在抗原依赖性T细胞增殖实验中有更强的刺激能力，该效应可被PGE2抑制。
与人类细胞基因特征的关联
通过对比人类髓系细胞在不同刺激下的基因表达谱，研究发现WT小鼠的髓系细胞亚群（尤其是Mac6）富集了IL-10、IL-13诱导的M2型基因特征，而Il1a-/- 小鼠的髓系细胞则更接近炎症性单核细胞特征。这提示IL-1α在人和小鼠中可能通过保守机制调控髓系细胞功能。
本研究系统阐明了宿主源性IL-1α通过调控PGE2信号，驱动单核细胞向免疫抑制性CX3CR1+ 巨噬细胞分化，进而抑制CD8+ T细胞功能、促进乳腺癌进展的新机制。该发现不仅深化了对TME髓系细胞异质性调控的理解，更为靶向IL-1α联合现有免疫疗法（如ICI）提供了理论依据。由于临床中ICI可诱导类似IL-1α缺失后的髓系细胞重塑（即减少CX3CR1+ 巨噬细胞、增加iNOS+ 巨噬细胞），靶向IL-1α有望成为增强乳腺癌免疫治疗疗效的可行策略。
主要技术方法概述
研究采用正交移植小鼠乳腺癌模型（H605和PyMT细胞系），通过流式细胞术分析免疫细胞浸润，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析TME细胞组成和基因表达，结合伪时间轨迹分析推断细胞分化路径。细胞功能实验包括体外髓系细胞与T细胞共培养、吞噬实验、骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）极化诱导等。细胞间通讯分析使用CellChat算法，基因集富集分析（GSEA）用于功能注释。
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