当一种新发传染病席卷全球时，快速开发有效的疫苗是控制疫情的关键。在COVID-19大流行中，多种疫苗被紧急授权使用，但不同研究和地区报告的疫苗效力（Vaccine Efficacy, VE）存在显著差异。这种差异不仅源于疫苗本身的特点，还可能受到人群易感性、生活方式、非药物干预措施以及当地病毒传播强度，即感染压力（Force of Infection, FoI）的影响。感染压力定义为易感人群中的发病率。理解疫苗效力与感染压力之间的关联至关重要，因为它直接影响疫苗在真实世界中的效果评估和公共卫生策略的制定。
然而，揭示VE-FoI之间的关系面临诸多挑战。两者之间存在双向相互作用：高效力的疫苗可以降低社区传播，从而减少感染压力；反之，在高感染压力的环境中，个体面临更高的病原体暴露风险，可能导致更多突破性感染，使得观测到的疫苗效力降低。此外，先前的研究多基于试验站点或国家层面的汇总数据，无法捕捉感染压力随时间的变化，也难以区分疫苗效力衰减的影响。因此，VE与FoI之间的真实关联始终未能明确。
为了深入探究这一问题，发表在《npj Vaccines》上的这项研究采用了创新的研究思路。研究人员没有依赖传统的汇总数据，而是充分利用了COVID-19大流行带来的独特数据资源。他们整合了三项大规模、随机、安慰剂对照的COVID-19疫苗III期临床试验——Moderna的COVE试验（mRNA-1273疫苗）、阿斯利康的AZD1222试验（ChAdOx1 nCoV-19疫苗）和强生的ENSEMBLE试验（Ad26.COV2.S疫苗）——的个体参与者数据。同时，他们结合了从大流行开始至2021年11月14日期间（覆盖了试验的盲法随访期）基于地理位置的SARS-CoV-2监测数据，从而获得了动态的、地点特异性的感染压力估计值。这项研究旨在评估VE是否与FoI相关，以及这种关联是否因疫苗类型和FoI水平而异，并同时考虑了疫苗效果随时间衰减的影响。
为开展研究，作者团队主要应用了以下几项关键技术方法：首先，数据链接技术，将超过8万名试验参与者的个体数据与来自美国健康指标与评估研究所（IHME）的每日、地理位置特异性的感染压力（FoIS）估计值进行精确链接（在美国优先链接县级数据，其次州级；非美国地区使用国家级数据）。其次，多变量Cox比例风险回归模型，以日历时间为尺度进行分析，模型中包含治疗组（疫苗/安慰剂）与时间变化FoIS的交互项，以及治疗组与接种后时间的交互项（以控制疫苗效力衰减），并调整了年龄、性别和种族等混杂因素。此外，还采用了非参数核平滑方法估计安慰剂组的风险率以验证外部FoIS的适用性，并对ENSEMBLE试验进行了区域特异性的VE和安慰剂发病率分析。
数据链接与研究队列
研究纳入了三项试验的符合方案分析集人群，包括超过3.5万名安慰剂接受者和4.5万名疫苗接受者，共分析了2043个主要终点事件。所有参与者的基线特征在疫苗组和安慰剂组之间具有可比性。通过数据链接，确保了每个参与者都有对应的每日感染压力估计值。
感染压力估计值的趋势
分析显示，基于监测数据估计的感染压力（FoISS作为试验参与者所受感染压力的合理代表。关键的是，研究人员观察到，无论是在美国还是非美国地区，感染压力随时间出现了三到六倍的变化，这为分析其与VE的关联提供了足够的变异性。
通过多变量Cox模型分析VE与FoIS的关联
研究人员构建了多变量Cox模型来评估VE与FoIS的关联。模型中的治疗组与FoIS的交互项系数揭示了风险比（Hazard Ratio, HR）如何随FoI变化。负的交互系数表明更高的FoI与更低的风险比（即更高的VE）相关，而正的系数则表明更高的FoI与更高的风险比（即更低的VE）相关。
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COVE试验（美国）：治疗组与FoIS的交互项不显著（p=0.49），未发现VE与FoIS存在显著关联。
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AZD1222试验总体（美国+非美国）：交互项不显著（p=0.89），未发现显著关联。
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AZD1222试验美国队列：发现了显著的负交互作用（系数 = -0.481, p=0.01），表明在考虑了疫苗衰减后，更高的感染压力与更高的估计疫苗效力相关。例如，当FoIS从每1000人天0.5例感染增加到1.5例时，接种后45天的VE估计值从65.4%上升至78.6%。
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ENSEMBLE试验总体（美国+非美国）：交互项系数为正（0.089），虽未达到统计学显著性（p=0.21），但提示了一种趋势，即更高的感染压力可能与更低的疫苗效力相关。
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ENSEMBLE试验美国队列：交互项不显著（p=0.77），未发现显著关联。
ENSEMBLE试验中区域特异性VE和安慰剂发病率
为了更直观地展示趋势，研究人员对ENSEMBLE试验进行了区域分析。将参与者分为11个区域（美国4个普查区域+7个参与国家），分别计算每个区域的VE和安慰剂发病率。结果发现，在安慰剂发病率较高的区域（如南非、墨西哥），估计的VE倾向于更低。特别是南非，其VE明显低于安慰剂发病率相近的墨西哥，这可能与当时南非Delta变异株的流行有关。
研究结论与讨论
本研究通过整合个体水平的临床试验数据和大规模监测数据，首次深入探讨了COVID-19疫苗效力与感染压力之间的动态关联。主要结论是：VE与FoI的关联是复杂的，并非简单的线性关系，它可能因疫苗平台和当地FoI水平的不同而呈现差异。研究结果提示了一种新的假设：VE-FoI关联可能呈U型——在低FoI水平下，VE随FoI增加而升高（正关联，如AZD1222美国队列）；而在高FoI水平下，VE随FoI增加而降低（负关联趋势，如ENSEMBLE总体分析）。在中等FoI水平下，则可能观察不到显著关联（如COVE试验）。
对于这种复杂关联的可能解释，研究人员提出了几个观点。在低FoI环境下，重复暴露可能不是主要因素，FoI的增加可能使安慰剂组的风险率上升幅度超过疫苗组，从而导致计算出的VE更高。而在高FoI环境下，疫苗可能表现得更像“渗漏”（leaky）疫苗而非“全或无”（all-or-none）疫苗，即不能提供完全保护，在持续高强度暴露下，突破性感染增加，导致观测到的VE降低。此外，循环变异株（如Delta株）也是影响VE和FoI的重要因素。
这项研究的意义重大。它增进了对疫苗效力影响因素的理解，为未来疫苗的评估和开发提供了重要启示。对于疫苗试验的设计者而言，在选择试验地点时需考虑当地的感染压力水平。过低FoI虽可降低暴露风险，但需要更大样本量或更长时间来积累足够病例；过高FoI则可能压抑候选疫苗的表现。适中的FoI环境可能在初期更受青睐。对于公共卫生决策者，在将临床试验结果转化为实际应用时，必须考虑本地的感染压力，以确保结论能适应当地情况。
当然，研究也存在一些局限性，例如FoI的变化范围有限（最多六倍），可能限制了统计效力；未在模型中考虑病毒变异的影响；使用的Cox模型只能捕捉整体关联，难以刻画动态变化；以及本研究主要关注关联性而非因果关系。
尽管如此，这项研究利用COVID-19大流行提供的独特数据窗口，为疫苗效力与感染压力的关系提供了前所未有的细致洞察。其发现挑战了以往的简单认知，提出了U型关联的新假设，为相关领域的研究开辟了新的方向，并对未来应对新发传染病的疫苗研发和评价策略具有深远的指导意义。
