在全球癌症死亡率中，肺癌始终占据首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占全部病例的85%。尽管近年来癌症治疗手段不断进步，晚期NSCLC的预后仍然不容乐观，日本国立癌症中心报告显示IV期患者的5年生存率仅为6.4%。这一严峻现状背后，隐藏着肿瘤代谢异常导致的治疗困境。
癌细胞代谢会偏离正常代谢调控，表现出显著的有氧糖酵解特征，即瓦博格效应(Warburg effect)。这种"糖酵解转换"在约70%-80%的人类癌症中被观察到，是促进肿瘤发生的关键因素。代谢重编程会催生酸性肿瘤微环境(TME)——癌细胞通过钠氢交换体1等泵排出有氧糖酵解产生的过量质子，形成环绕癌细胞的强酸性微环境。这种酸性TME会实质性影响肿瘤进展，促进恶性表型，包括增强细胞增殖、激活癌基因、诱导血管生成、提升转移潜能，并激活多药耐药基因。特别值得注意的是，在人类肺癌细胞中，当细胞内pH(pHi)从7.0升至7.4时，对阿霉素的耐药性会增加约2000倍。
这些发现表明，调控癌细胞及其周围微环境的酸化状态可能对制定更有效的治疗策略具有重要意义。"碱化疗法"作为一种支持性、实用性的治疗方法，旨在减少全身性质子排泄，可能对酸性TME产生调节作用。该疗法核心是通过减少肉类和加工食品摄入来降低酸负荷，同时口服碳酸氢钠和枸橼酸来调节全身酸碱平衡。
在此背景下，Kachi团队在《Translational Oncology》发表了关于碱化疗法对IV期NSCLC患者长期生存影响的研究。这项单中心回顾性队列研究纳入2014年1月至2019年12月期间首次就诊于Karasuma Wada诊所的203例IV期NSCLC患者，根据EGFR/ALK突变状态分为两组（突变阴性100例，突变阳性103例），所有患者均接受标准化碱化疗法指导，并通过计算平均尿pH值（排除首次就诊值）作为全身碱化的替代标志物。
研究采用Kaplan-Meier法进行生存分析，辅以log-rank检验和Gehan-Breslow-Wilcoxon检验，并建立包含复发状态和尿pH值的Cox比例风险回归模型。碱化疗法具体包括低PRAL饮食（每日至少300克蔬菜，避免牛猪肉，以鱼肉或鸡肉作为动物蛋白来源）和口服碱化剂（枸橼酸钾/钠3-4.5克/天或碳酸氢钠3-6克/天），若单靠饮食干预能使尿pH值达到7.5以上，则仅继续饮食治疗。
总体生存结果
全队列5年生存率为49.0%，与日本全国平均水平6.4%形成鲜明对比。按突变状态分层后，EGFR/ALK突变阳性组为49.9%，突变阴性组为48.6%，两组间无显著差异（log-rank p=0.16），但Wilcoxon检验显示统计学显著差异（p=0.01），提示突变阳性患者的生存优势主要体现在治疗早期。
EGFR/ALK阴性亚组分析
在该亚组中，术后复发患者5年生存率显著优于初诊IV期患者（65.5% vs 42.0%；p=0.02）。更重要的是，尿pH≥7.5的患者生存率显著高于pH<7.5者（70.0% vs 39.3%；p=0.04）。Cox回归模型显示较高尿pH值与改善生存存在关联趋势。
EGFR/ALK阳性亚组分析
术后复发患者5年生存率为62.3%，初诊IV期患者为43.0%，但差异未达统计学显著性（log-rank p=0.21）。该亚组中尿pH与预后的关系受到TKI治疗异质性的影响。
本研究首次在真实世界临床环境中系统评估了碱化疗法与IV期NSCLC长期生存的关联。尤其值得注意的是，在EGFR/ALK突变阴性这一治疗选择相对有限的亚组中，尿pH≥7.5与70.0%的5年生存率相关，为酸性TME调控策略提供了临床观察依据。碱化疗法通过低PRAL饮食和口服碱化剂的组合，旨在纠正TME酸化，这一理念与临床前研究相呼应，如碳酸氢钠增强S-1抗肿瘤活性、通过TME中和提高多柔比星疗效等实验报道。
然而，本研究作为单中心回顾性分析，缺乏内部对照组，无法建立碱化疗法与生存改善的因果关系。尿pH可能作为患者治疗依从性和健康行为的替代标志物，而非直接的生物学介质。此外，治疗方案的时空异质性和部分外部治疗数据缺失也是重要局限。
尽管如此，该研究为代谢干预策略在晚期NSCLP治疗中的应用提供了有价值的前瞻性假设。碱性微环境可能通过多重机制影响肿瘤行为，包括调节药物渗透性、影响免疫细胞功能和表观遗传调控等。未来需要通过随机对照试验或精心设计的匹配队列研究进一步验证这些发现，从而为晚期肺癌患者开发更具针对性的代谢调控治疗策略。
