综述：焦亡与肿瘤代谢重编程的双向调节机制、证据层次及精准治疗

摘要

焦亡是一种由gasdermin（GSDM）介导的调控性细胞死亡（RCD）的裂解形式，根据细胞来源、信号强度、时机以及肿瘤免疫微环境（TIME）的组成不同，它既可以增强抗肿瘤免疫，也可能维持促进肿瘤的炎症。代谢重编程是癌症的一个特征，可以在多个层面上调节焦亡，包括炎性小体的激活、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）的活化、GSDM的表达和切割、膜孔的形成以及细胞因子的释放。相反，焦亡也可能通过释放白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）、损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞外囊泡（EVs）来影响肿瘤代谢，从而改变营养物质的利用、氧气的供应、免疫细胞的招募以及炎症反馈回路；然而，关于这种反向作用的直接肿瘤特异性因果证据仍然有限。本文通过应用四层次的证据层次结构，将综述内容提升到了一个更高的水平：I级是直接的肿瘤特异性因果关系；II级是肿瘤背景下的细胞特异性机制；III级是非癌症模型提供的机制证据；IV级是相关性或计算关联。此外，本文还对半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1/gasdermin D（caspase-1/GSDMD）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-4/5/11/gasdermin D（caspase-4/5/11/GSDMD）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/gasdermin E（caspase-3/GSDME）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8/gasdermin C/gasdermin D（caspase-8/GSDMC/GSDMD）以及颗粒酶/gasdermin（Gzm/GSDM）这些轴进行了区分，并评估了支持葡萄糖、脂质、线粒体、表观遗传和免疫代谢调节的证据。最后，本文探讨了针对焦亡的代谢疗法失败的可能原因，识别了最有可能受益或受到损害的患者群体，并概述了如何通过生物标志物引导的试验将GSDM的活化、代谢状态、细胞因子输出和TIME组成结合起来，以实现精准癌症治疗。

焦亡是一种由gasdermin（GSDM）介导的调控性细胞死亡（RCD）的裂解形式，根据细胞来源、信号强度、时机以及肿瘤免疫微环境（TIME）的组成不同，它既可以增强抗肿瘤免疫，也可能维持促进肿瘤的炎症。代谢重编程是癌症的一个特征，可以在多个层面上调节焦亡，包括炎性小体的激活、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）的活化、GSDM的表达和切割、膜孔的形成以及细胞因子的释放。相反，焦亡也可能通过释放白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）、损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞外囊泡（EVs）来影响肿瘤代谢，从而改变营养物质的利用、氧气的供应、免疫细胞的招募以及炎症反馈回路；然而，关于这种反向作用的直接肿瘤特异性因果证据仍然有限。本文通过应用四层次的证据层次结构，将综述内容提升了到一个更高的水平：I级是直接的肿瘤特异性因果关系；II级是肿瘤背景下的细胞特异性机制；III级是非癌症模型提供的机制证据；IV级是相关性或计算关联。此外，本文还对半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1/gasdermin D（caspase-1/GSDMD）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-4/5/11/gasdermin D（caspase-4/5/11/GSDMD）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/gasdermin E（caspase-3/GSDME）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8/gasdermin C/gasdermin D（caspase-8/GSDMC/GSDMD）以及颗粒酶/gasdermin（Gzm/GSDM）这些轴进行了区分，并评估了支持葡萄糖、脂质、线粒体、表观遗传和免疫代谢调节的证据。最后，本文探讨了针对焦亡的代谢疗法失败的可能原因，识别了最有可能受益或受到损害的患者群体，并概述了如何通过生物标志物引导的试验将GSDM的活化、代谢状态、细胞因子输出和TIME组成结合起来，以实现精准癌症治疗。