可切除非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发风险高，亟需有效的围手术期治疗策略。本项非随机、非对照Ⅱ期试验评估了新辅助依沃西单抗（ivonescimab）单药（队列1）或联合化疗（队列2）后行手术及辅助依沃西单抗的疗效与安全性。队列2中，主要病理反应（major pathological response, MPR）率为70.1%（47/67；95%置信区间（CI）=57.7–80.7）；其80%双侧CI下限超过历史对照率41%，达到预设主要终点。队列1的MPR率为60.0%（6/10；95% CI=26.2–87.8）。获得MPR的患者中，队列1有83.3%（5/6）、队列2有97.9%（46/47）残留存活肿瘤（residual viable tumor, RVT）≤5%。≥3级治疗相关不良事件（adverse events, AEs）发生于队列1的36.4%（4/11）与队列2的30.4%（24/79）患者，无≥3级出血或治疗相关死亡；1例（1.3%）因治疗相关原因延迟手术。手术相关不良事件中依沃西单抗相关者分别占10.0%（1/10）和10.4%（7/67），无≥3级事件。上述数据支持依沃西单抗联合或不联合化疗的围手术期策略可作为可切除NSCLC的具前景方案（ClinicalTrials.gov：NCT05247684）。
研究背景与立项依据
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌主要病理亚型，约四分之一患者初诊为可切除病变。手术是早期NSCLC根治核心，但30%至70%患者术后复发，并常进展为远处转移，生存结局差。传统新辅助化疗相较单纯手术的总体生存获益有限，临床亟需可提升病理缓解与完整切除率、降低复发的新策略。NSCLC肿瘤微环境具免疫抑制特征，癌细胞上调程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）逃逸T细胞监视；既往Ⅲ期研究证实，围手术期程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）/PD-L1抑制剂联合化疗较单纯化疗显著改善病理完全缓解（pathological complete response, pCR）、主要病理反应（major pathological response, MPR）及无事件生存（event-free survival, EFS）。同时，肿瘤异常血管生成以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）为核心，抗VEGF可促使血管正常化、增强免疫细胞递呈。依沃西单抗（ivonescimab）为四价双特异性抗体，靶向PD-1与VEGF，具备免疫阻断与抗血管生成协同机制。研究人员据此开展该项围手术期Ⅱ期试验，探索其单药或联合化疗在可切除NSCLC中的疗效与安全性，论文发表于《Nature Medicine》。
主要关键技术方法
研究人员在中国两家中心开展非随机、非对照、开放标签、多中心Ⅱ期试验，纳入可切除Ⅱ–ⅢB期NSCLC患者，排除表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变与间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排者；分队列给予新辅助依沃西单抗单药或联合铂类-紫杉醇，术后辅助依沃西单抗。以完成手术人群评估MPR与pCR，全人群评估安全性；放射学疗效按RECIST v1.1判定；利用循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）二代测序动态监测基线、第3周期首日及术前标志物变化，并以PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）做探索性分层。
研究结果
研究设计与患者分布：试验共入组90例，队列1（单药）11例、队列2（联合）79例；多数接受3–4周期新辅助，手术率分别为90.9%与84.8%，均达R0切除。基线以鳞癌、Ⅲ期、N1/N2为主，提示人群偏晚期但可耐受围手术期治疗。
主要终点：在完成手术人群中，队列1 MPR 60.0%（6/10），队列2 MPR 70.1%（47/67），其80%双侧CI下限超历史对照41%，达主要终点；MPR者中RVT≤5%占比高，提示深度病理退缩。
次要终点：pCR率队列1为30.0%、队列2为50.7%；新辅助客观缓解率（objective response rate, ORR）均约81%；临床降期以T降期为主；所有手术患者R0切除率100%；12个月EFS率分别为81.8%与83.3%，中位EFS尚未成熟。
安全性：任意级别治疗相关不良事件常见，≥3级治疗相关不良事件队列1为36.4%、队列2为30.4%，无治疗相关死亡与≥3级出血；仅1例延迟手术，无取消手术。手术相关依沃西单抗不良事件无≥3级。VEGF相关事件以蛋白尿多见，整体可控。
探索性终点：按PD-L1状态，MPR率近似；鳞癌亚组MPR 81.5%、pCR 61.1%显著优于非鳞癌。Ⅲ期与单/多站N2疾病均获可观病理缓解。ctDNA分析显示，治疗中ctDNA阳性率与丰度持续下降；持续ctDNA阴性者pCR率最高（69.2%），提示其可作早期疗效预测标志物。
讨论与结论翻译
讨论指出，该围手术期依沃西单抗方案在偏晚期可切除NSCLC中取得高于既往Ⅲ期免疫化疗的MPR/pCR，且RVT≤5%比例高，预示潜在EFS获益；鳞癌中未现预期出血风险，拓宽了抗VEGF应用边界；ctDNA动态清除关联病理缓解。局限性为样本小、非随机、随访尚短。
结论：研究人员发现，围手术期依沃西单抗单药或联合化疗在可切除NSCLC中耐受良好，展现可观抗肿瘤活性与优良手术结局，该策略值得在更大规模随机Ⅲ期试验中进一步验证。
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