Blood：一种现有的抗癌药物可增强CAR-T细胞的疗效

CAR-T细胞治疗失败的关键原因在于肿瘤抗原的表达丧失或下调。慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员近日确定了这一过程背后的分子机制之一。在一项初步研究中，他们成功利用现有的抗癌药物阻断了这一机制。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞在B细胞恶性肿瘤中表现出高应答率，但多数患者最终仍会复发。治疗失败的关键原因在于肿瘤抗原的表达丧失或下调。

慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员近日确定了该过程背后的分子机制之一。在一项初步研究中，他们成功利用现有的抗癌药物阻断了这一机制。

这项研究成果于1月29日发表在《Blood》杂志上。

CAR-T细胞疗法在癌症治疗中正变得越来越重要。这种疗法需要在实验室中改造患者自身的T细胞，使其携带能够识别癌细胞表面特定分子的人工受体。以多发性骨髓瘤为例，其靶分子是BCMA（B细胞成熟抗原）。

慕尼黑工业大学医院的Florian Bassermann教授解释说：“BCMA非常适合作为CAR-T疗法的靶点，因为它是恶性浆细胞所特有的。不过，癌症免疫治疗会引发体内癌细胞的快速进化。”

经过改造的T细胞会产生选择压力，导致表面BCMA表达量低或无表达的癌细胞增殖，而其他癌细胞则会被清除。因此，疗效会逐渐减弱。目前，CAR-T细胞疗法仅用于其他治疗手段无效的多发性骨髓瘤患者。它虽能延长患者生存期，但无法彻底消除癌症。

“此前尚不清楚BCMA是如何从某些浆细胞的膜上消失的，”第一作者Leonie Rieger博士说。“我们发现泛素-蛋白酶体系统是关键。这种机制能够以惊人的速度降解BCMA。”

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞内一个复杂的分子网络，它决定哪些蛋白质被降解，哪些蛋白质被保留。此前普遍认为它只在细胞内发挥作用。而这项新研究首次表明，它也会影响细胞表面的分子。

研究人员发现，BCMA在细胞膜上发生K48连接的多泛素化修饰，进而通过UPS系统以p97依赖性方式降解。

UPS系统目前已成为癌症治疗中的靶点。例如，卡非佐米（carfilzomib）被批准用于治疗多发性骨髓瘤。这种蛋白酶体抑制剂可阻止病变浆细胞中特定蛋白质的分解，从而诱导细胞死亡。

研究人员通过体外和体内实验证实，卡非佐米同样可阻止BCMA的降解。它显著增强了靶向BCMA的CAR-T细胞对多发性骨髓瘤细胞的杀伤效力。

之后，研究团队在十名患者身上测试了这种方法。所有患者此前都接受过靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，但该疗法已不再有效。

在接受卡非佐米的治疗后，十名患者体内的癌细胞表面均再次出现BCMA。其中，六名患者的体内仍有足够的CAR-T细胞，因此细胞疗法再次发挥作用。

“对于许多CAR-T疗法已达极限的患者来说，这也许能带来新希望，”慕尼黑工业大学医院的Judith S. Hecker博士谈道。“然而，由于我们的研究只涉及到少量参与者，目前还不清楚哪些患者最有可能从卡非佐米治疗中获益。”

“我们计划在更大规模的研究中验证这一发现，同时探索在CAR-T治疗的初期就使用这种药物是否可行，”Florian Bassermann补充说。

研究团队推测，新发现的降解机制可能同样适用于其他表面分子，若真是如此，或许能推动其他免疫疗法的优化。