IL-5 CAR-T细胞疗法在嗜酸性粒细胞增多症中实现了有效的缓解

嗜酸性粒细胞增多症难治性患者通过单细胞测序确定IL-5Rα为最佳靶点，开发hIL-5 CAR-T疗法显示高效且安全的特性。

摘要

背景

在嗜酸性粒细胞增多症（如难治性嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）中，克隆性和病理性嗜酸性粒细胞的扩增仍然是一个未解决的治疗难题，现有的治疗策略往往无法实现持久缓解。虽然针对IL-5/IL-5Rα通路的单克隆抗体在治疗嗜酸性粒细胞相关疾病方面显示出疗效，但仍有部分患者出现反应不完全或疾病复发，这凸显了需要更持久和全面的治疗策略。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法因其具有单次输注后长期持续存在和持久缓解的潜力，成为难治性疾病患者的有希望的替代方案。

方法

我们对健康个体和嗜酸性粒细胞增多症患者的 peripheral blood (PB) 及 bone marrow (BM) 样本进行了单细胞RNA测序，以确定关键的治疗靶点。基于这些发现，我们开发了一种首创的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用人白细胞介素-5（hIL-5）作为配体结合域，以选择性识别并消除IL-5Rα⁺嗜酸性粒细胞及其前体。我们测量了针对目标细胞和患者来源的PB/BM样本的体外细胞毒性及IFN-γ分泌情况，并通过全面的毒性评估来评估临床前安全性。在嗜酸性粒细胞白血病小鼠模型中评估了疗效，以肿瘤负担减轻和生存率为主要评价指标。

结果

单细胞分析显示，BM和PB中嗜酸性粒细胞前体及成熟嗜酸性粒细胞同时扩增，这表明需要针对嗜酸性粒细胞发育所有阶段的疗法。IL-5受体α（IL-5Rα）被确定为最佳靶点，因为它在嗜酸性粒细胞发育的所有阶段都高表达，而在非嗜酸性粒细胞免疫细胞中的表达相对有限。hIL-5 CAR-T细胞表现出强烈的体外细胞毒性和针对目标细胞的IFN-γ分泌能力，并有效消除了患者来源的PB/BM样本中的嗜酸性粒细胞。未观察到剂量限制性毒性，在临床前模型中也未检测到细胞因子释放综合征（CRS）。在嗜酸性粒细胞白血病小鼠模型中，单次输注hIL-5 CAR-T细胞显著降低了肿瘤负担并延长了生存期，证明了其治疗潜力。

结论

IL-5 CAR-T细胞疗法是一种针对IL-5Rα⁺嗜酸性粒细胞增多症的有前景的靶向治疗方法。它能够同时针对BM和PB中嗜酸性粒细胞及其前体的所有发育阶段，解决了难治性HES和CEL患者的一个关键未满足的医疗需求。