生物学性别在黏膜免疫研究中的重要性
疾病的发病率、免疫力、治疗反应和结局在不同性别之间存在显著差异。女性倾向于经历更多的自身免疫性疾病，而男性在传染病方面表现出更高的患病率和更严重的症状。这种差异强调了将性别作为变量纳入基础与临床研究的必要性。
理解生物学性别影响的一个有效途径，是研究具有明显性别偏倚的疾病。我们的实验室就采用了这种方法，以探究为何尿路感染（UTI）在成年绝经前女性中比同龄男性更为常见。
黏液层具有性别二态性吗？
感染常见于黏膜表面，如肺、肠道或膀胱。许多此类感染在发病率、宿主反应或结局方面表现出明显的性别偏倚。尽管研究表明免疫细胞在黏膜部位对感染的反应不同，但人们很少关注屏障本身是否具有根本的性别二态性，从而影响不同的黏膜免疫反应。
黏液层的组成与功能
黏液层是覆盖在黏膜器官腔面的一种复杂的凝胶状层，主要成分是高度糖基化的糖蛋白——黏蛋白（Mucins）。黏蛋白分为跨膜型和分泌型。跨膜型黏蛋白（如MUC1）形成糖萼（Glycocalyx），而分泌型黏蛋白（如MUC2, MUC5AC, MUC5B）则形成凝胶层。这些黏液层的成分、糖基化和结构在不同黏膜部位存在差异，以满足器官的特定功能。然而，在稳态或疾病条件下，黏蛋白或黏液的成分在性别间是否存在差异，以及这些假定的性别差异是否影响不同黏膜器官的感染，目前尚不清楚。
胃肠道黏液
胃肠道的黏液层在其长度范围内各不相同。胃拥有主要由MUC5AC构成的双层黏液。小肠有一层松散的黏液层，主要由MUC2组成。结肠则包含一个双层黏液，同样以MUC2为主，其中内层致密无菌，外层疏松，栖息着大量的共生菌群。
胃肠道黏液层的性别差异
关于胃肠道黏液层组成和功能的基础研究，大多只关注单一性别、未指定样本性别，或在包含两性时也未进行比较。因此，尚不清楚该层的组成和功能是否存在性别差异，从而可能影响稳态或疾病易感性。
然而，一些专门比较的研究发现了性别间的孤立差异。例如，野生小鼠中，雌性小鼠近端结肠的黏蛋白唾液酸化程度高于雄性小鼠。唾液酸化赋予黏蛋白电荷并防止其被酶分解，从而增强屏障功能并影响细菌穿过黏液的能力，这表明细菌入侵可能因性别而异。
在病理条件下，例如中风后，雌性小鼠结肠中Muc4和Muc2的表达增加，且由雌二醇（Estradiol）介导，而雄性小鼠则不增加黏蛋白的产生。这导致雌性小鼠的结肠黏液层更厚，而雄性小鼠的黏液层被破坏，使得微生物群能够侵入上皮并加剧神经炎症。培养的女性肠上皮细胞在雌二醇治疗下也会增加黏蛋白的产生，导致黏液粘度和弹性增加。这表明在病理背景下，黏液层面存在性别特异性反应。
性别差异显著的细菌性胃肠道感染
尽管有黏液层的保护，病原体仍能绕过它到达上皮。细菌有不同的机制来做到这一点，并根据感染部位量身定制。
胃中的幽门螺杆菌 ：幽门螺杆菌感染具有显著的性别差异，男性儿童和成人的感染率更高。然而，其背后的原因尚不清楚。尽管胃的pH值在性别间相似，但各层的化学性质或组成可能不同。
小肠和大肠中的沙门氏菌感染 ：沙门氏菌感染的发病率在青春期后的女性中高于男性，而在15岁以下的男性儿童中更高，这表明性类固醇激素信号传导可能导致疾病易感性。研究沙门氏菌与黏液的相互作用可能为性别差异以及不同黏蛋白成分、糖基化或微生物群衍生的黏液副产物如何影响两性间的发病机制提供线索。
呼吸道黏液
呼吸道黏液也由分泌型黏蛋白形成的凝胶状层组成。人类MUC5AC和MUC5B是黏液凝胶中最丰富的黏蛋白。MUC5AC由杯状细胞产生，而MUC5B由表面分泌细胞和黏膜下腺的黏液细胞产生。此外，上皮细胞表面还有由MUC1、MUC4和MUC16等跨膜黏蛋白形成的糖萼。黏液层形成一个可移动的屏障，纤毛摆动有助于黏液纤毛清除，以维持正常的肺功能。
呼吸道稳态与疾病中的性别差异 ：令人惊讶的是，尚未有研究对两性间呼吸道黏液层的稳态组成或功能进行比较。这十分引人注目，考虑到哮喘等肺部疾病表现出明显的性别差异。有趣的是，哮喘在青春期前的男孩中比女孩更常见；然而，青春期后，女性的哮喘发病率超过男性。原因之一是女性和男性的气道在解剖结构上不同，女性的气道直径和肺体积更小。
呼吸道细菌感染和黏液相互作用的性别差异
铜绿假单胞菌 是一种常见的肺炎病原体。男性对呼吸道感染的易感性更高，与感染相关的发病率和死亡率也更高。铜绿假单胞菌利用肺部的黏蛋白建立感染。尽管存在这种机制，但对黏蛋白与铜绿假单胞菌相互作用的研究要么未提及所用小鼠模型的性别，要么仅使用雌性模型。
值得注意的是，女性囊性纤维化（Cystic Fibrosis）患者比男性有更严重的并发症，导致更高的死亡率。雌二醇（Estradiol）会减少气道表面液体，在囊性纤维化中，这导致黏液层附着在上皮上。雌二醇还增加了MUC5B的过度产生，这可能促进女性患者黏液斑块的形成。在囊性纤维化中，雌二醇会减缓纤毛的摆动，从而阻碍含有细菌的黏液和黏液斑块的清除。雌激素不仅影响囊性纤维化中保护性黏液层的生理功能，还增强了铜绿假单胞菌的毒力。
被忽视的膀胱黏膜
与其他黏膜器官的研究相比，对膀胱的研究明显滞后，尽管它是一个常见的感染部位和关键的屏障组织。关于其黏液层，人们知之甚少，而且其存在本身也存在一定争议。
膀胱黏液层存在性别差异吗？
膀胱上皮（尿路上皮）表面有一层保护性黏液，传统上被描述为由透明质酸、硫酸软骨素和蛋白聚糖组成的致密糖胺聚糖（GAG）层。在未指定性别的兔膀胱中，唾液酸化糖蛋白的检测水平高于GAG，这对应于MUC1。这些聚糖在不同物种间似乎也不同。
这些研究中，GAG层也被称为黏蛋白层。然而，这种术语的误用忽略了经典的黏液层结构：跨膜黏蛋白形成的糖萼和凝胶形成黏蛋白构成的凝胶黏液，它们共同构成了黏液的集合体。对于经典黏液结构（包括黏蛋白成分、糖基化、组织方式）的研究非常匮乏，也不清楚这些因素在稳态或UTI等性别偏倚明显的感染中是否存在性别差异。在膀胱研究中，所用样本的性别常常未确定，或仅使用单一性别。
尿路感染与性类固醇激素
尿路感染是全球最常见的感染之一，每年影响超过4亿人。尿路感染几乎完全由细菌引起，革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌都可以在膀胱中建立感染。尿路致病性大肠杆菌（UPEC）是约85%健康个体感染的病原体。
尿路感染对成年女性的影响远大于男性；然而，一生中不同阶段的发病率在两性间有所不同。最显著的差异出现在青少年和成年人中，绝经前女性经历的感染几乎是男性的4倍。晚年，老年女性的感染率下降，而男性则上升，导致患病率相当。这种感染流行率的变化与类固醇激素水平的变化相吻合，女性感染发生率最高时雌激素处于峰值，而男性则是雄激素最高、雌激素最低时。尽管男性感染频率较低，但他们经历的尿路感染更严重，治疗更复杂，需要更长时间的抗生素治疗。
性类固醇是影响膀胱感染的重要因素。在我们实验室的一项研究中，观察到雌性小鼠能够清除感染，而雄性小鼠则不能，我们推测类固醇激素影响了尿路感染的结局。我们发现，接受睾酮治疗的雌性小鼠无法再清除感染，这与雄性小鼠发生的慢性尿路感染相似。值得注意的是，与对照组动物相比，睾酮和二氢睾酮的给药与白细胞（包括γδ T细胞和3型固有淋巴细胞）数量的减少相关，而这些细胞能产生促炎细胞因子IL-17。
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