综述：利用合成致死性治疗上皮性卵巢癌：超越DNA损伤修复的多维治疗方法

卵巢癌治疗中多维度合成致死策略通过靶向DNA损伤反应、代谢重编程、表观遗传调控及细胞周期调控等通路协同作用，克服耐药性并增强疗效。

摘要

合成致死性（Synthetic Lethality, SL）是一种治疗策略，通过破坏两个相互依赖的分子靶点来选择性杀伤癌细胞。这两个靶点在癌细胞存活过程中至关重要。在抗癌的SL策略中，聚ADP-核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase, PARP）抑制剂通过靶向剩余的DNA修复机制，彻底改变了同源重组修复缺陷的乳腺癌和卵巢癌的治疗方式。然而，耐药性的出现几乎是普遍现象，这为扩展治疗靶点范围提供了依据。严重的DNA损伤，如双链断裂或长单链断裂，会触发复杂的DNA损伤反应信号级联（DNA Damage Response, DDR），从而除了直接修复DNA外，还提供了许多SL靶点。上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，部分原因在于其发现晚和治疗耐药性强，这为探索结合多个靶点以产生协同效应、杀死癌细胞提供了丰富的研究环境。本文讨论了DDR各组成部分之间的相互作用，包括DNA损伤信号分子、细胞周期调控、代谢、表观遗传学以及随后的细胞命运决定（如细胞凋亡或衰老）。基于这些知识，我们进一步探讨了可能激发或恢复耐药肿瘤药物敏感性的创新SL方法。总体而言，我们提出了将经典DNA修复机制与各种分子脆弱性（有时看似无关或位于DNA损伤下游的脆弱性）相结合的多维度策略，以通过更有效和持久的治疗反应改善癌症治疗效果，为这种高度异质性疾病的个性化治疗提供了更多选择。

图形摘要

多维度合成致死性利用DNA修复、代谢、表观遗传学和细胞周期调控中的相互关联的脆弱性，选择性消除卵巢癌细胞。结合DNA损伤反应（DDR）的破坏与代谢和表观遗传学靶向，可促进癌细胞死亡并限制耐药性的产生。

合成致死性（SL）是一种治疗策略，通过破坏两个相互依赖的分子靶点来选择性杀伤癌细胞。这两个靶点在癌细胞存活过程中至关重要。在抗癌的SL策略中，聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过靶向剩余的DNA修复机制，彻底改变了同源重组修复缺陷的乳腺癌和卵巢癌的治疗方式。然而，耐药性的出现几乎是普遍现象，这为扩展治疗靶点范围提供了依据。严重的DNA损伤，如双链断裂或长单链断裂，会触发复杂的DNA损伤反应信号级联（DDR），从而除了直接修复DNA外，还提供了许多SL靶点。上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，部分原因在于其发现晚和治疗耐药性强，这为探索结合多个靶点以产生协同效应、杀死癌细胞提供了丰富的研究环境。本文讨论了DDR各组成部分之间的相互作用，包括DNA损伤信号分子、细胞周期调控、代谢、表观遗传学以及随后的细胞命运决定（如细胞凋亡或衰老）。基于这些知识，我们进一步探讨了可能激发或恢复耐药肿瘤药物敏感性的创新SL方法。总体而言，我们提出了将经典DNA修复机制与各种分子脆弱性（有时看似无关或位于DNA损伤下游的脆弱性）相结合的多维度策略，以通过更有效和持久的治疗反应改善癌症治疗效果，为这种高度异质性疾病的个性化治疗提供了更多选择。

图形摘要

多维度合成致死性利用DNA修复、代谢、表观遗传学和细胞周期调控中的相互关联的脆弱性，选择性消除卵巢癌细胞。结合DNA损伤反应（DDR）的破坏与代谢和表观遗传学靶向，可促进癌细胞死亡并限制耐药性的产生。