通过HER-2表达状态对胃癌肿瘤微环境异质性进行空间单细胞多组学分析

胃癌HER-2状态四分类及单细胞多组学分析揭示免疫微环境异质性，支持分层治疗策略。

摘要

背景

新型抗体药物偶联物（如曲妥珠单抗德鲁克泰坎（T-DXd）和迪西塔单抗维多汀（RC48）的成功，使得“HER-2低表达”胃癌（GC）成为可治疗的目标，使受益于抗HER2治疗的患者群体增加了2-3倍。这一进展强调了重新定义和细分GC中HER-2状态的必要性。在这项研究中，我们创新性地提出了一个四层HER-2分类标准，并首次在空间单细胞多组学水平上对这些亚组进行了比较分析。

方法

HER-2状态被重新分类为：缺失（免疫组化（IHC）0+，HER2_N）、低表达（IHC 1+，HER2_L）、中等表达（IHC 2+/荧光原位杂交（FISH）-，HER2_M）和高表达（IHC 2+/FISH+或IHC 3+，HER2_H）。收集了427名GC患者的原发肿瘤样本，使用Xenium5K进行原位单细胞空间转录组学（n=153）和多重免疫荧光（n=427）检测，基于组织微分析。

结果

分别有43.13%、22.88%、11.11%和22.88%的样本被归类为HER2_N、HER2_L、HER2_M和HER2_H。在74.42%的HER-2表达GC病例和40.0%的HER2_H病例中存在HER-2的空间异质性表达，这与对联合HER-2靶向治疗和免疫治疗的不良反应以及预后较差相关。在HER2_H组中，发现T细胞和调节性T细胞（Treg）的浸润较少，T细胞的细胞毒性活性较高，且T细胞-B细胞微环境较为丰富，这可能有利于免疫治疗。在HER2_M组中，CTLA4+ Treg的浸润显著增加，它们通过CD80/CD86-CTLA4轴与其他细胞的相互作用增强。HER2_L组表现出SOX2-OT+间充质细胞的浸润增加，以及TGF-β驱动的基质-肿瘤细胞相互作用。此外，HER2_N组具有更高的弥漫性和混合性组织类型，内皮细胞-成纤维细胞-髓系来源的抑制性细胞微环境更为丰富，且血管生成活性增强。

结论

不同HER-2表达状态的GC在临床病理学、分子学和免疫学基础上存在差异，这为新的四级HER-2分类系统及分层治疗策略的开发提供了依据。

背景

新型抗体药物偶联物（如曲妥珠单抗德鲁克泰坎（T-DXd）和迪西塔单抗维多汀（RC48）的成功，使得“HER-2低表达”胃癌（GC）成为可治疗的目标，使受益于抗HER2治疗的患者群体增加了2-3倍。这一进展强调了重新定义和细分GC中HER-2状态的必要性。在这项研究中，我们创新性地提出了一个四层HER-2分类标准，并首次在空间单细胞多组学水平上对这些亚组进行了比较分析。

方法

HER-2状态被重新分类为：缺失（免疫组化（IHC）0+，HER2_N）、低表达（IHC 1+，HER2_L）、中等表达（IHC 2+/荧光原位杂交（FISH）-，和高表达（IHC 2+/FISH+或IHC 3+，HER2_H）。收集了427名GC患者的原发肿瘤样本，使用Xenium5K进行原位单细胞空间转录组学（n=153）和多重免疫荧光（n=427）检测，基于组织微分析。

结果

分别有43.13%、22.88%、11.11%和22.88%的样本被归类为HER2_N、HER2_L、HER2_M和HER2_H。在74.42%的HER-2表达GC病例和40.0%的HER2_H病例中存在HER-2的空间异质性表达，这与对联合HER-2靶向治疗和免疫治疗的不良反应以及预后较差相关。在HER2_H组中，发现T细胞和调节性T细胞（Treg）的浸润较少，T细胞的细胞毒性活性较高，且T细胞-B细胞微环境较为丰富，这可能有利于免疫治疗。在HER2_M组中，CTLA4+ Treg的浸润显著增加，它们通过CD80/CD86-CTLA4轴与其他细胞的相互作用增强。HER2_L组表现出SOX2-OT+间充质细胞的浸润增加，以及TGF-β驱动的基质-肿瘤细胞相互作用。此外，HER2_N组具有更高的弥漫性和混合性组织类型，内皮细胞-成纤维细胞-髓系来源的抑制性细胞微环境更为丰富，且血管生成活性增强。

结论

不同HER-2表达状态的GC在临床病理学、分子学和免疫学基础上存在差异，这为新的四级HER-2分类系统及分层治疗策略的开发提供了依据。