使用一种具有细胞毒性的CCR2靶向纳米治疗剂对胰腺癌中的肿瘤相关巨噬细胞进行治疗性重编程

胰腺癌免疫抑制微环境主要由CCR2+免疫细胞主导，导致免疫检查点抑制剂耐药。本研究构建了CCR2靶向纳米疗法（CuNCs-ECL1i-GEM），通过靶向清除免疫抑制性巨噬细胞，诱导免疫刺激性CCRL2+巨噬细胞分化，协同激活CD8+ T细胞免疫应答，实现肿瘤完全消退并延长生存期。

摘要

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），该环境主要由炎症性单核细胞（IMs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主导，这些细胞限制了适应性免疫并促进了肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。肿瘤分泌的CCL2分子能够招募CCR2⁺单核细胞，这是TAMs积聚的核心机制。传统的吉西他滨（GEM）和小分子CCR2抑制剂由于在肿瘤内的递送效果不佳、靶点结合时间短暂以及伴随的髓系细胞招募作用，其治疗效果有限。

方法

我们通过将CCR2结合肽（ECL1i）和吉西他滨（GEM）连接到超小铜纳米簇上，制备了一种针对CCR2的纳米治疗剂（CuNCs-ECL1i-GEM；简称C-E-G）。我们利用原位皮下移植和自体PDAC小鼠模型，通过scRNA测序、流式细胞术、多重免疫组化以及体外功能实验，评估了该治疗剂的疗效和免疫重塑作用。

结果

C-E-G在肿瘤内表现出显著的积累效应，并能选择性地清除CCR2⁺巨噬细胞，同时不会引起全身性的骨髓毒性，还能持久地重新编程剩余的巨噬细胞。从机制上看，C-E-G通过促使巨噬细胞极化而非替代单核细胞，从而诱导出具有免疫刺激作用的CCRL2⁺巨噬细胞亚群。这类巨噬细胞在肿瘤内积累chemerin分子，上调抗原呈递和共刺激相关基因的表达，对CD8⁺ T细胞的招募和激活至关重要。遗传学研究和原位实验证实了它们独立于CCR2信号通路的作用，并且对肿瘤控制具有关键作用。C-E-G将肿瘤微环境重塑为有利于淋巴细胞活动的炎症状态，并与免疫检查点阻断（ICB）联合使用，成功实现了肿瘤的完全消退并延长了KPPC小鼠的生存期。

结论

针对CCR2的细胞毒性纳米疗法能够清除具有免疫抑制性的CCR2⁺巨噬细胞，重新塑造巨噬细胞群体（包括CCRL2⁺巨噬细胞），从而在PDAC中激活持久的抗肿瘤免疫反应，为这一策略的转化应用提供了支持。