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胰腺导管腺癌（PDAC）致命性强但治疗手段有限，本研究通过体内CRISPR筛选发现线粒体共伴侣HSPE1是肿瘤依赖的新靶点。敲除HSPE1显著抑制肿瘤生长、存活及致瘤能力，其机制涉及两个可药理性靶向的线粒体通路：与HSPD1协同调控细胞周期与凋亡，以及通过OPA1/OMA1轴影响线粒体动态。单用抑制HSPE1/HSPD1复合物或OPA1/OMA1通路即可抑制肿瘤，联合用药产生协同抗肿瘤效果，并能增强化疗疗效。研究证实HSPE1是PDAC的致癌依赖因子，并揭示线粒体应激适应作为癌症治疗新靶点的潜力。
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是人类最致命的恶性肿瘤之一，治疗选择有限，且除了少数致癌驱动因素外，缺乏可药物靶向的脆弱性。为了识别在体内既重要又可通过药物干预的癌症依赖性，我们在体内肿瘤选择性压力下进行了无偏见的全基因组CRISPR功能丧失筛选。这种方法揭示了线粒体共伴侣蛋白HSPE1（Hsp10）是PDAC中一个先前未被发现的促进肿瘤发展的因素。在体外和体内多种PDAC模型中，包括患者来源的异种移植瘤，遗传敲除HSPE1显著抑制了肿瘤生长、存活能力和肿瘤起始能力。从机制上讲，HSPE1通过参与两条平行且可靶向的线粒体途径发挥核心生存节点的作用。首先，HSPE1与其典型伴侣HSPD1共同调节细胞周期进展和细胞凋亡；其次，HSPE1与线粒体动态功能相关，这与OPA1/OMA1轴的调节改变有关，揭示了一种独立于HSPD1的机制，将线粒体应激适应性与癌细胞适应性联系起来。这种双重信号传导机制暴露了一个之前未被重视的线粒体脆弱性，而PDAC细胞能够选择性利用这一脆弱性。重要的是，这两种由HSPE1调控的途径都可以在体内进行药物靶向治疗。通过药理学抑制HSPD1/HSPE1复合体或OPA1/OMA1途径可显著抑制肿瘤生长，而联合靶向在细胞系来源和患者来源的PDAC模型中均产生了强大的协同抗肿瘤效应。此外，这种组合策略为标准化疗提供了适度但持续的增效作用，凸显了其转化医学价值。总体而言，这些发现通过体内功能基因组学确定了HSPE1作为一个真正的癌症依赖性，揭示了双重线粒体脆弱性，并为联合疗法设计提供了合理的框架。更广泛地说，这项工作突显了体内CRISPR筛选在直接指导治疗策略方面的强大作用，并将线粒体应激适应性确定为癌症中的一个有前景且可普遍适用的目标。
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是人类最致命的恶性肿瘤之一，治疗选择有限，且除了少数致癌驱动因素外，缺乏可药物靶向的脆弱性。为了识别在体内既重要又可通过药物干预的癌症依赖性，我们在体内肿瘤选择性压力下进行了无偏见的全基因组CRISPR功能丧失筛选。这种方法揭示了线粒体共伴侣蛋白HSPE1（Hsp10）是PDAC中一个先前未被发现的促进肿瘤发展的因素。在体外和体内多种PDAC模型中，包括患者来源的异种移植瘤，遗传敲除HSPE1显著抑制了肿瘤生长、存活能力和肿瘤起始能力。从机制上讲，HSPE1通过参与两条平行且可靶向的线粒体途径发挥核心生存节点的作用。首先，HSPE1与其典型伴侣HSPD1共同调节细胞周期进展和细胞凋亡；其次，HSPE1与线粒体动态功能相关，这与OPA1/OMA1轴的调节改变有关，揭示了一种独立于HSPD1的机制，将线粒体应激适应性与癌细胞适应性联系起来。这种双重信号传导机制暴露了一个之前未被重视的线粒体脆弱性，而PDAC细胞能够选择性利用这一脆弱性。重要的是，这两种由HSPE1调控的途径都可以在体内进行药物靶向治疗。通过药理学抑制HSPD1/HSPE1复合体或OPA1/OMA1途径可显著抑制肿瘤生长，而联合靶向在细胞系来源和患者来源的PDAC模型中均产生了强大的协同抗肿瘤效应。此外，这种组合策略为标准化疗提供了适度但持续的增效作用，凸显了其转化医学价值。总体而言，这些发现通过体内功能基因组学确定了HSPE1作为一个真正的癌症依赖性，揭示了双重线粒体脆弱性，并为联合疗法设计提供了合理的框架。更广泛地说，这项工作突显了体内CRISPR筛选在直接指导治疗策略方面的强大作用，并将线粒体应激适应性确定为癌症中的一个有前景且可普遍适用的目标。
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