核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过调控宿主的自噬机制来促进其在鼻咽癌细胞内的存活并增强其对治疗的抵抗性

鼻咽癌中Fusobacterium nucleatum通过抑制自噬增强治疗抵抗及促进复发。采用转录组学筛选致病菌，结合细胞共培养、动物模型及蛋白质互作等分析，发现其C2亚群通过FadA蛋白增强TRIM28与RAB7A相互作用，导致自噬体-溶酶体融合障碍，进而使细菌存活并诱导治疗耐药。临床数据显示高肿瘤内该菌定植与复发和预后不良相关。

摘要

背景

越来越多的证据表明，肿瘤内细菌在多种类型的癌症中存在并具有促进肿瘤生长的作用。然而，这些微生物在细胞内存活的机制仍不甚明了，这阻碍了针对微生物群的抗癌策略的发展。

方法

通过转录组分析确定了鼻咽癌（NPC）中与疾病相关的细菌。采用细胞-细菌共培养实验、细胞活力测定以及小鼠异种移植肿瘤模型进行功能研究。免疫荧光、定量PCR分析、RNA测序、免疫印迹分析、共免疫沉淀和质谱技术用于机制研究。同时，利用NPC标本中的荧光原位杂交技术和临床数据进行分析以预测疾病预后。

结果

我们发现，Fusobacterium nucleatum（尤其是F. nucleatum亚种animalis（Fna C2）的C2分支）作为一种细胞内病原体，在NPC中通过抑制宿主细胞的自噬过程而具有明显的定植优势。其致病蛋白FadA通过增强RAB7A与E3连接酶TRIM28之间的相互作用，增加了RAB7A的泛素化程度并促进了RAB7A的降解，从而干扰了自噬体与溶酶体的融合及自噬机制。这种功能失调的自噬不仅使F. nucleatum能够在细胞内持续存活，还加剧了NPC的耐药性。临床上，肿瘤内F. nucleatum的高定植水平与NPC患者的肿瘤复发和不良预后相关。

结论

我们的研究揭示了F. nucleatum在NPC中存活并促进耐药性的关键机制，为NPC患者提供了微生物学上的预后指标。