摘要A032：瑞戈非尼与MEK抑制剂的联合使用能够改变肿瘤细胞的形态，并重塑肿瘤微环境，从而使得免疫疗法能够用于3组髓母细胞瘤患者 免费

髓母细胞瘤G3亚型靶向药物联合免疫检查点抑制剂可降低肿瘤负荷并延长生存，通过上调抗原呈递分子、重塑免疫细胞亚群并增强抗肿瘤免疫实现。

摘要

背景：

髓母细胞瘤是最常见的儿童脑肿瘤，其中3级髓母细胞瘤（G3 MB）是侵袭性最强的亚型，预后较差且治疗选择有限。我们发现，多激酶抑制剂瑞戈拉非尼与MEK抑制剂联合使用在临床前研究中表现出疗效；然而，其作用机制及其对肿瘤免疫微环境的具体影响仍不明确，尤其是在免疫功能正常的机体中。

方法：

我们使用了CTD这一基因工程合成的G3 MB小鼠模型，该模型在组织学和分子水平上能够模拟人类疾病，以评估瑞戈拉非尼与米尔德胺替尼（MEK抑制剂）联合使用的体内疗效。通过体内成像监测肿瘤负荷，并评估生存期。为了研究肿瘤细胞的反应和免疫重塑，我们对富含免疫细胞（CD45+）的终点肿瘤进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。此外，我们还在体内实验中测试了加入免疫检查点抑制剂抗PD1对瑞戈拉非尼和米尔德胺替尼联合治疗的协同效应。

结果：

瑞戈拉非尼与米尔德胺替尼联合治疗显著降低了肿瘤负荷并延长了生存期，优于单独使用任一药物或对照组。单细胞RNA测序显示，在联合治疗下，肿瘤细胞上调了MHC I/II类基因并下调了Lgals3基因，从而增强了抗原呈递能力。免疫分析结果显示，联合治疗组中CD8+ T效应细胞数量增加，Tregs细胞减少，M1型巨噬细胞比例升高。联合治疗组的CD8+ T细胞表现出活化标志物（Ifng、Prf1）和趋化因子（Ccl3、Ccl4），但也表达出了耗竭标志物（Pd1、Lag3、Tim3）。加入抗PD1抗体后，这种效果得到了进一步验证。

结论：

瑞戈拉非尼联合MEK抑制剂不仅提高了G3 MB患者的生存期，还重新编程了抑制性的肿瘤微环境（TME），促进了抗肿瘤免疫反应。加入免疫检查点抑制剂抗PD1后，这种效果更加显著。这些发现支持将靶向治疗与免疫疗法结合使用，以实现G3 MB的持久疗效。