摘要B022：利用针对TCRβ的IL-2融合分子进行协同表观遗传调控，通过抗体连接机制增强CD8+ T细胞介导的、不依赖于MHC-I的肿瘤控制作用 免费

靶向TCRβ13的STAR0602融合蛋白联合HDAC抑制剂通过激活CD8+ T细胞及增强M1型巨噬细胞和浆细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用抑制MHC-I缺失肿瘤。实验显示联合疗法显著优于单药，且CD8+ T细胞依赖性机制与巨噬细胞-浆细胞协同效应共同发挥作用。

摘要

背景：

在实体恶性肿瘤中，MHC-I的表观遗传沉默以及T细胞在肿瘤微环境（TME）中的浸润和功能减弱现象普遍存在，这导致患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗反应不佳。因此，需要新的联合治疗方法来提供临床益处。STAR0602是一种首创的双功能融合蛋白，它通过非克隆性的T细胞受体（TCR）激活机制与IL-2R共刺激结合，从而选择性地激活/扩增Vβ6/Vβ10 T细胞，这类T细胞在人类癌症中较为常见。在本研究中，我们评估了一种小鼠版本的STAR0602（mSTAR1302）的肿瘤抑制能力和作用机制。mSTAR1302针对小鼠的TCRVβ13.2/13.3，并与I类HDAC抑制剂Entinostat联合使用。Entinostat是一种表观遗传调节剂，能够增强肿瘤对免疫细胞的识别。实验在多个缺乏MHC-I的ICB难治性肿瘤模型中进行。

方法：

将mSTAR1302和/或Entinostat给予携带β2-微球蛋白（B2m）缺失（MHC-I^null）的乳腺癌（EMT6）和结直肠癌（MC38）小鼠。监测了抗肿瘤效果、生存率和保护性记忆反应。同时进行了肿瘤、肿瘤引流淋巴结（tdLN）和脾脏的转录组学、蛋白质组学及免疫细胞分析，并进行了免疫耗竭实验。抗原特异性IFN T细胞反应通过ELISpot技术进行检测。

结果：

与单药治疗相比，联合治疗显著增强了肿瘤抑制效果，延长了生存期，并在EMT6和MC38 β2m-KO肿瘤中产生了肿瘤特异性保护性记忆。肿瘤抑制作用不依赖于NK细胞和CD4⁺ T细胞，而是与Vβ13⁺ CD8⁺ T细胞的持续激活、扩增和功能增强相关。联合治疗小鼠的肿瘤单细胞转录组学和空间蛋白质组学分析显示，肿瘤抑制机制不仅涉及CD8⁺ T细胞，还涉及浆细胞和FcgR3/4⁺ M1样巨噬细胞，这种机制由mSTAR1302驱动，并在加入HDACi后得到进一步增强。联合治疗肿瘤中CD8⁺ T细胞对M1巨噬细胞和B细胞的活性依赖性以及IgG2a抗体的增加表明，在MHC-I/TCR CD8结合缺失的情况下，抗体依赖的吞噬作用可能参与了肿瘤裂解。对MHC-I⁺和MHC-I^null肿瘤中这种髓系/淋巴系相互作用机制的进一步研究将有助于更深入地理解该联合治疗的作用机制。

结论：

总体而言，这些数据揭示了在直接MHC-I/TCR结合缺失情况下的另一种肿瘤抑制机制。这支持将STAR0602与HDAC抑制剂联合用于治疗包括对现有ICB疗法耐药的实体恶性肿瘤。

引用格式：

Katherine L. Lothstein, Lisa K. Poppe, Christine M. Minnar, Asma S. Khelifa, Ainara Meler, Nicholas Roller, Masaya Miyamoto, David Peeney, Andrew Bayliffe, Zhen Su, James L. Gulley, Jeffrey Schlom, Sofia R. Gameiro. 一种针对TCRβ的IL-2融合分子通过抗体介导的机制协同调节表观遗传学，从而增强CD8⁺ T细胞介导的、不依赖MHC-I的肿瘤控制 [摘要]。发表于：AACR免疫肿瘤学会议（AACR IO）：癌症免疫学的发现与创新：通过免疫疗法改变治疗方式；2026年2月18-21日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（PA）：AACR；Cancer Immunol Res 2026;14(2 Suppl):Abstract nr B022。