摘要B023：利用纳米级人工抗原呈递细胞激活抗原特异性CD8 T细胞，可促进肿瘤血管正常化，从而增强多种癌症治疗方法的效果 免费

肿瘤血管功能障碍会限制免疫细胞浸润、抗体渗透和化疗药物进入肿瘤微环境，导致治疗效果不佳。本研究开发了一种携带p-MHC和共刺激分子的纳米人工抗原递呈细胞（aAPC），在动物模型中可改善肿瘤血管结构，促进抗原特异性CD8 T细胞浸润，增强免疫和化疗协同治疗效果。流式细胞术证实aAPC能显著扩展OT-I过继性T细胞在肿瘤中的存在，激光共聚焦显微显示血管内皮细胞周细胞覆盖度提高且VE-Cadherin表达增强， Evans蓝渗漏试验显示血管通透性下降，HIF-1α表达受抑制。晚期肿瘤模型中，aAPC治疗显著提升化疗药和免疫检查点抗体疗效。这些发现为免疫治疗与血管靶向治疗协同提供新策略。

摘要

功能失调的肿瘤血管限制了免疫细胞、免疫检查点抗体和化疗药物在实体瘤微环境（TME）中的渗透，从而导致治疗效果不佳。我们开发了一种纳米级的人工抗原呈递细胞（aAPC），这种细胞能够展示p-MHCs和共刺激分子，从而激活并扩增移植来的以及体内低频率存在的肿瘤抗原特异性CD8 T细胞，并改善肿瘤血管的结构，从而增强免疫细胞和化疗的效果。我们在小鼠黑色素瘤模型（包括表达卵白蛋白的B16-F10细胞Ova-B16-F10）中评估了aAPC的功能活性。接受OT-I CD8 T细胞治疗并随后使用Ova-aAPC治疗的动物表现出肿瘤生长延迟，这与抗原特异性CD8 T细胞在外周的增加以及免疫细胞（包括通过FACS分析中p-MHC四聚体检测到的TME中的抗原特异性CD8 T细胞）的渗透有关。接下来，我们使用共聚焦显微镜进一步分析了肿瘤血管的结构，发现内皮细胞上的周细胞覆盖层有所增强，表明肿瘤血管具有完整的结构。此外，我们通过FACS检测发现从TME中提取的内皮细胞上VE-Cadherin的表达增强，这进一步证实了血管结构的完整性。为了验证这一结果，我们进行了Evans蓝渗漏试验，发现接受aAPC治疗的组别肿瘤血管的渗漏显著减少。周细胞覆盖层的增强和血管渗漏的减少导致TME中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达降低。综上所述，aAPC的给药可以改善肿瘤血管的结构。我们研究了展示mTRP2_(180-188)-K^b和抗CD28分子的aAPC激活体内肿瘤反应性CD8 T细胞以抑制B16-F10黑色素瘤生长的能力。结果发现，这些aAPC通过改善血管结构、增加周细胞覆盖层、降低HIF-1α表达以及减少血管渗漏，促进了mTRP2_(180-188)特异性CD8 T细胞在TME中的渗透。我们还进一步研究了aAPC是否能够提高免疫检查点抗体和化疗药物的治疗效果。令人鼓舞的是，即使在肿瘤晚期，接受aAPC治疗的动物仍显示出更好的治疗效果。有趣的是，在肿瘤晚期未接受aAPC治疗的动物对化疗药物和抗体没有反应。总体而言，这些发现表明aAPC提供了一个治疗平台，能够通过促进抗原特异性T细胞的激活和扩增来增强化疗和免疫治疗的协同效应，从而改善实体瘤的治疗效果。