摘要B021：明矾固定的IL-12与HDAC抑制剂联合使用可克服对检查点阻断具有抗性的肿瘤 免费

本研究通过联合内肿瘤注射锚定IL-12与HDAC抑制剂，证实可有效克服免疫检查点抑制剂耐药性，抑制CT26和MOC-1肿瘤生长，并诱导保护性记忆。机制分析显示CD8+ T细胞、NK细胞和CD4+ Treg细胞的比例变化，以及肿瘤微环境中B细胞富集的干细胞中心的形成。

摘要

背景：

对免疫检查点阻断（ICB）的临床耐药性在多种实体恶性肿瘤中普遍存在，这促使人们需要开发新的治疗方法。白细胞介素-12（IL-12）是一种重要的细胞因子，因为它能够促进先天免疫和适应性免疫之间的相互作用。然而，IL-12治疗指数狭窄以及全身给药带来的毒性问题阻碍了其临床应用的发展。ANK-101是一种铝离子锚定的人源IL-12，能够在肿瘤内释放后滞留在肿瘤组织中。在本研究中，我们探讨了小鼠ANK-101（mANK-101）与I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂entinostat联合使用时在多种对ICB治疗耐药的肿瘤模型中的抗肿瘤活性及其作用机制，这些模型包括CT26（结直肠癌）和MOC-1（HPV16阴性）头颈部癌。

方法：

接受entinostat饮食和/或mANK-101治疗的小鼠被监测其抗肿瘤活性、生存情况以及保护性记忆功能。通过免疫耗竭实验研究了CD8⁺、CD4⁺和NK淋巴细胞对抗肿瘤作用的贡献。在MOC-1肿瘤、肿瘤引流淋巴结（tdLN）和脾脏中进行了肿瘤特异性T细胞反应的分析，以及全面的蛋白质组学、转录组学和免疫组学研究。此外，还对外周血中的CD8⁺ T细胞进行了功能分析。

结果：

我们发现mANK-101与entinostat联合使用能够抑制CT26（结肠癌，Kras G12D突变）和MOC-1（口腔癌，HPV16阴性）肿瘤，表现出显著的抗肿瘤效果、生存获益和保护性记忆功能。免疫耗竭实验表明，CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和NK细胞在联合疗法的抗肿瘤作用中发挥了重要作用。从机制上看，联合疗法显著激活了外周CD8⁺ T细胞和NK淋巴细胞，增强了CD8⁺ T效应记忆细胞的活性，提高了肿瘤特异性T细胞反应，并促进了多功能IFNg⁺TNFa⁺CD8⁺ T细胞的发展，同时降低了CD4⁺ Tregs的比例并提高了CD8/Treg比率。值得注意的是，肿瘤结构的空间分析显示，联合疗法促进了B细胞富集的干细胞聚集区的形成。目前正在进行更深入的研究，包括对肿瘤和肿瘤引流淋巴结的单细胞转录组分析，以及探讨免疫干细胞聚集区在抗肿瘤作用中的作用，这些研究将有助于更全面地理解mANK-101与HDAC抑制剂联合使用的协同效应。

结论：

总体而言，这些发现为对ICB治疗耐药的实体肿瘤患者（如结直肠癌和HPV16阴性头颈部癌）提供了一种将铝离子锚定的IL-12与表观遗传调控联合使用的理论依据。

Asma S. Khelifa, Christine M. Minnar, Katherine E. Lothstein, Masaya Miyamoto, Ainara Meler, Nicholas Roller, Lisa K. Poppe, David Peeney, Sailaja Battula, Howard L. Kaufman, Jeffrey Schlom, Sofia R. Gameiro. 铝离子锚定的IL-12与HDAC抑制剂联合使用可克服对免疫检查点阻断耐药的肿瘤 [摘要]。载于：AACR免疫肿瘤学会议（AACR IO）论文集：癌症免疫学的发现与创新：通过免疫疗法革新治疗；2026年2月18-21日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（PA）：AACR；Cancer Immunol Res 2026;14(2 Suppl):Abstract nr B021。