摘要B026：不同亚群的CD4和CD8肿瘤驻留记忆T细胞对CTLA-4和PD-1阻断免疫疗法的调节作用 免费

抗PD-1免疫治疗依赖CD8+CD103+肿瘤驻留记忆T细胞，而抗CTLA-4治疗需CD4+CD49a+肿瘤记忆T细胞参与，二者分化依赖TGF-β/Smad2/3和NFAT-1信号通路，且与患者预后相关。

摘要

越来越多的证据表明，抗PD-1免疫疗法的临床效果依赖于特定CD8 T淋巴细胞对肿瘤的浸润，而抗CTLA-4阻断抗体的反应则与CD4 T淋巴细胞的重新激活有关。然而，这些T细胞亚群是否属于组织驻留记忆T（T_RM）细胞，以及它们在肿瘤微环境（TME）中分化的信号通路，目前仅部分了解。通过使用小鼠肿瘤模型、人类肿瘤队列和细胞模型，我们的研究结果表明：虽然CD8⁺CD103⁺ T_RM细胞与对PD-1阻断的反应相关，但CD4⁺CD49a⁺ T_RM细胞则促进了对抗CTLA-4中和抗体的反应。在用抗CD8和抗CD103阻断抗体处理的小鼠以及CD8和CD103基因敲除的小鼠中，抗PD-1治疗的效果会受到影响，除非同时转移野生型CD8 T细胞。相比之下，抗CTLA-4的效果会因抗CD4和抗CD49a中和抗体而减弱。

单细胞RNA测序显示，不同亚群的CD4和CD8 T_RM细胞会在肿瘤中积累，并且对抗CTLA-4和抗PD-1疗法的反应也不同。抗PD-1治疗通过增加两种T_RM细胞的比例来改变CD8 T细胞群落，而抗CTLA-4治疗则减少了第三种T_RM细胞的比例。相反，抗CTLA-4治疗会导致富含Ctla-4、Icos和Runx等基因的CD4⁺CD49a⁺ T_RM细胞群落的发展。从功能上看，抗CTLA-4治疗可促进CD4⁺CD49a⁺ T_RM细胞在肿瘤内的扩增，并增强CD4 TIL对肿瘤靶细胞的细胞毒性。在人类肺癌肿瘤和黑色素瘤的TIL中，发现了富含Ctla-4和细胞毒性相关基因的CD4⁺CD49a⁺ T_RM细胞特征。对接受抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗的患者进行的多重荧光免疫组化分析表明，CD4⁺CD49a⁺ TIL密度的增加与更长的无进展生存期相关。我们的最新研究结果表明，CD4⁺CD49a⁺和CD8⁺CD103⁺ T_RM细胞在肿瘤中的分化和存活涉及不同的转录因子和信号分子。CD8⁺CD103⁺ T_RM细胞的形成至少部分依赖于TGF-beta的调控，这是通过激活T细胞受体（TCR）中的CD103整联蛋白实现的，其中Smad2/3和NFAT-1是这一过程的两个关键调节因子。本文还将探讨CD4 T_RM细胞在肿瘤中的发育和维持所涉及的分子机制和细胞因子，以及CD4⁺CD49a⁺和CD8⁺CD103⁺ T_RM细胞在TME内的细胞相互作用。我们的研究结果支持这样的结论：不同的CD4和CD8 T_RM亚群参与了抗肿瘤免疫和对抗免疫检查点阻断的反应，它们在肿瘤部位的分化依赖于特定的细胞相互作用网络和不同的信号通路。