摘要B020：研究一种新型的双功能TCR激活分子与多西他赛联合使用在乳腺癌和前列腺癌模型中的效果 免费

STAR0602结合多西他赛显著抑制4T1和TRAMP-C2肿瘤生长，提高生存率，增强TILs浸润，依赖CD8+、CD4+和NK细胞，TRAIL-R2和FAS表达上调，临床转化潜力大。

摘要

背景

STAR0602是一种新型的双功能T细胞结合剂，由针对Vβ6/Vβ10 T细胞受体的抗体与白细胞介素-2结合而成，目前正处于临床试验阶段。STAR0602的小鼠替代品mSTAR1302针对小鼠的Vβ13受体，在多种体内临床前癌症模型中表现出抗肿瘤作用。多西他赛是一种常用的化疗药物，用于治疗乳腺癌、前列腺癌和肺癌，除了具有细胞毒性外，还能诱导免疫原性调节，即使肿瘤细胞更容易被免疫疗法靶向。我们假设将mSTAR1302与多西他赛联合使用可以增强体内的抗肿瘤效果。

方法

为了研究多西他赛诱导的免疫原性调节和细胞裂解作用，将4T1（三阴性乳腺癌）和TRAMP-C2（去势抵抗性前列腺癌）小鼠细胞系暴露于250ng/mL的多西他赛环境中48小时。为了检测mSTAR1302与多西他赛联合使用的抗肿瘤效果，分别将4T1细胞注射到Balb/c雌性小鼠的乳腺脂肪垫中，将TRAMP-C2细胞注射到C57bl/6雄性小鼠的侧腹。mSTAR1302（1mg/kg）每周给药一次，持续3周；多西他赛（500µg）每隔一天给药一次，共1周。收集肿瘤、脾脏和肺部组织，用于流式细胞术、ELISPOT、免疫荧光染色、RNA分析或细胞培养。为了评估TRAIL-R2表达对抗肿瘤效果的影响，通过CRISPR技术敲低TRAMP-C2细胞中的TRAIL-R2基因。

结果

mSTAR1302与多西他赛的联合治疗显著减少了4T1和TRAMP-C2肿瘤小鼠的肿瘤体积，并提高了它们的存活率。mSTAR1302与多西他赛联合治疗显著抑制了4T1肿瘤的肺转移。此外，该联合治疗增加了4T1原发病灶中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），尤其是VB13+CD8+ T细胞。抗肿瘤效果主要依赖于CD8、CD4和NK细胞，当这些细胞被同时清除时，抗肿瘤效果完全消失。4T1和TRAMP-C2细胞经多西他赛预处理后，FAS和TRAIL-R2死亡受体以及NK细胞介导的细胞裂解功能增强。在接受mSTAR1302和多西他赛联合治疗的4T1肿瘤小鼠中，TRAIL-R2和FAS的表达上调。最后，敲低TRAIL-R2基因降低了mSTAR1302和多西他赛在TRAMP-C2小鼠模型中的抗肿瘤效果。

结论

本研究结果表明，mSTAR1302与多西他赛联合使用比单独使用任一药物都具有更强的抗肿瘤效果，尤其在4T1和TRAMP-C2等冷肿瘤模型中效果更为显著。这些数据为多西他赛和STAR0602作为联合疗法的临床开发奠定了基础。