Nature Genetics：打破认知，生命初期的基因组并非一团混乱的DNA

染色质构象与染色质状态之间的关系是基因组调控领域的核心挑战。几十年来，人们普遍认为新受精卵的基因组是一团混乱的DNA，等待胚胎“苏醒”，开始阅读自己的遗传指令。

为此，帝国理工学院MRC医学实验室Juanma Vaquerizas教授领导的研究团队开发出一种名为Pico-C的突破性技术，让科学家能够以前所未有的精细度观察基因组的3D结构。

他们惊讶地发现，在基因组完全苏醒（即重要的合子基因组激活事件）之前，复杂的DNA三维支架就已经搭建。这项研究成果于2月24日发表在《Nature Genetics》杂志上。

了解DNA在空间中如何折叠至关重要，因为这决定了发育过程中哪些基因能够开启，帮助细胞正常运作，并防止发育缺陷和疾病。

第一作者、MRC医学实验室的Noura Maziak表示：“我们曾经认为，在基因组苏醒之前是一段混乱时期。”

“不过通过高倍放大观察，我们发现这实际上是一个高度有序的施工现场。在‘启动开关’完全打开之前，基因组支架便以一种精确的模块化方式搭建起来了。”

这些结果是在果蝇（Drosophila）身上观察到的。在受精后数小时内，果蝇胚胎经历了一系列快速核分裂，形成了数千个细胞。这种高速发育环境使其成为研究遗传学基础的理想模型。

研究人员利用超灵敏Pico-C技术，绘制了果蝇早期发育阶段的基因组3D结构。他们发现，DNA的3D环状和折叠结构遵循模块化逻辑，让不同输入信号能够调控基因组的特定区域。这种复杂的结构程序确保基因组编码的信息能在需要的时候随时激活。

Pico-C技术不仅能提供DNA形态的高分辨率细节，而且所需样本仅为标准方法的十分之一。这为研究DNA折叠如何影响基因调控及其在多种疾病的作用提供了新机会。

尽管这种结构“蓝图”是在果蝇身上发现的，但维持这种结构的重要性也适用于人类。苏黎世联邦理工学院的研究人员近日将这种高分辨率绘制技术应用于人类细胞，并将结果发表在《Nature Cell Biology》杂志上。

在大多数真核细胞中，常染色质定位于细胞核内，而异染色质则富集于核膜。这种经典染色质结构由异染色质锚定于核膜形成，但其对细胞稳态的重要性仍未被探索。

研究人员探究了当维持3D结构的“锚点”被去除时会发生什么。结果令人惊讶：当结构崩塌时，人体细胞会把这种结构损伤误认为是病毒攻击。这会触发细胞的先天免疫系统，发出虚假警报，进而引发炎症和疾病。

Vaquerizas教授表示：“第一项研究展示了基因组3D结构在生命之初如何精心构建。第二项研究则展示了这一结构崩塌将给人类健康带来灾难性后果。”他的团队也参与了第二项研究。