乳酸代谢与乳酸化
乳酸代谢是肿瘤生物学中的一个核心过程，它将能量产生、代谢重编程和细胞信号传导联系起来。长期以来，乳酸被认为是糖酵解产生的代谢废物，但Warburg发现，即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也会进行有氧糖酵解并分泌大量乳酸，这种现象被称为Warburg效应。肿瘤细胞也可通过谷氨酰胺分解产生乳酸。细胞内外的乳酸转运主要由单羧酸转运蛋白（MCT）1和MCT4介导；其中MCT1介导乳酸摄取，而MCT4介导乳酸输出。
组蛋白作为核小体的关键组分，可以通过各种共价修饰进行调控，进而影响基因转录。乳酸化作为一种新型的蛋白质翻译后修饰，被发现可以修饰组蛋白以及非组蛋白。乳酸化位点通过改变蛋白质结构和功能，参与基因转录、DNA损伤修复、细胞分裂、信号传导、蛋白质折叠、自噬和代谢等多种生物学过程。重要的是，乳酸化修饰并非不可逆，而是处于一种动态平衡状态。这种动态平衡主要由负责添加乳酸基团的“写入器”（如p300）和负责去除乳酸基团的“擦除器”（如组蛋白去乙酰化酶HDAC1-3、去乙酰化酶Sirtuin3 (SIRT3)）调控，并由“阅读器”识别和解读。
组蛋白乳酸化
组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）首次被张丹等人鉴定为由代谢物衍生的翻译后修饰，通过乳酸基团与组蛋白赖氨酸残基结合而形成。其水平与细胞内乳酸含量直接相关：增强的糖酵解（如缺氧、葡萄糖补充）会促进该修饰的积累，而抑制乳酸产生则会导致其减少。迄今，在人和小鼠的核心组蛋白中已鉴定出28个Kla位点；某些位点（如H3K18la和H3K23la）表现出组织特异性功能。在调控方面，组蛋白Kla由组蛋白乙酰转移酶p300催化，并被HDAC1–3和SIRT1–3等酶去除；通过MCT进行的乳酸转运也在调节其细胞内水平中起关键作用。在生理上，Kla参与多种生物过程，包括胚胎发育、成骨细胞分化（例如，H3K18la调节JunB表达以支持骨形成）和神经转录组重塑。在病理上，它与多种疾病相关，例如炎症（如心肌梗死后修复基因的激活）、肿瘤（如H4K12la驱动间变性甲状腺癌增殖）和阿尔茨海默病（激活阿尔茨海默病小胶质细胞中的糖酵解基因）。
非组蛋白乳酸化
非组蛋白Kla广泛存在于各种蛋白质中，在特定环境（如肝细胞癌）中，其位点数量显著超过组蛋白Kla。这种修饰主要通过调节蛋白质结构和活性来影响细胞过程，而不仅仅是参与表观遗传调控。已鉴定的靶标包括多种蛋白质类别：免疫相关的HMGB1，其Kla修饰可引发内皮功能障碍；转录因子（如YY1，HIF1α）的Kla促进血管生成并稳定支持前列腺癌进展的蛋白质；以及糖酵解酶（如ALDOA，α-烯醇化酶）的Kla抑制酶活性或破坏底物结合，形成乳酸调控的反馈回路。在调控方面，非组蛋白Kla与组蛋白Kla共享部分酶（例如SIRT3逆转CCNE2的促肿瘤Kla修饰），而原核生物则利用特定的调控酶如YiaC和CobB。在功能上，非组蛋白Kla不仅影响转录和代谢，还参与免疫调节（如MOESIN的Kla调节Treg细胞功能）、自噬（Vps34的Kla促进自噬体成熟）和肿瘤转移（如NUSAP1的Kla驱动胰腺癌进展），是整合代谢和细胞功能的关键机制。
肿瘤中乳酸化的机制
乳酸化在不同的肿瘤中存在差异，并在某些类型的癌症中发挥促癌作用。例如，在消化系统恶性肿瘤中，如食管癌中的H3K9la激活LAMC2转录和蛋白质表达，促进侵袭和转移；胃癌中的H3k18la增加vcam-1的转录，促进GC细胞的增殖和迁移；在肝细胞癌中，非组蛋白CCNE2的乳酸化促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。然而，并非所有乳酸化的效应都促进肿瘤增殖。一些研究表明，乳酸通过MCT1抑制葡萄膜黑色素瘤的生长来促进肿瘤细胞静止，而不是调节HCAR1级联反应，这与乳酸化在大多数其他肿瘤中典型的促肿瘤效应形成对比。这表明乳酸化的影响可能在不同肿瘤类型中存在显著差异。
乳酸化在肿瘤微环境（TME）中的其他作用
除了肿瘤内在效应，乳酸化还通过调节免疫细胞代谢、基质相互作用和细胞间信号传导，在塑造肿瘤微环境中发挥关键作用。乳酸影响TME内的多种免疫细胞类型。过量的乳酸创造了有利于肿瘤细胞生长的环境，并促进其侵袭和转移。乳酸化可以限制T细胞的增殖及其他效应，减弱T细胞受体（TCR）信号传导，促进调节性T（Treg）细胞分化，并抑制自然杀伤（NK）细胞功能。这些效应共同促进了免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
巨噬细胞也存在于TME中，传统研究将其分为具有相反作用的两种亚型：M1和M2。M1巨噬细胞表现出促炎和抗癌作用，而M2巨噬细胞则显示出抗炎和促肿瘤作用。值得注意的是，浸润TME的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有显著的表型复杂性，通常并非明确的M1或M2表型，而是表现出两者的混合特征。肿瘤细胞产生的乳酸诱导血管内皮生长因子和M2样基因的过表达，从而驱动巨噬细胞向M2样表型极化。这一过程加速了肿瘤发生和癌症进展。
肿瘤细胞乳酸化对免疫细胞的影响
在TME中，肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解进行代谢。因此，肿瘤细胞在代谢过程中产生大量乳酸，降低氧气水平并促进酸性TME。此外，过量的乳酸积累有利于建立免疫抑制环境，从而促进癌细胞生长和转移。
高乳酸TME对免疫细胞的影响：TME中的乳酸调节免疫细胞的代谢，并抑制CD8+T细胞、NK细胞和树突状细胞等的增殖和功能，从而介导免疫逃逸。此外，乳酸可诱导M2表型巨噬细胞的极化，并促进Treg细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）的增殖。
T细胞
T细胞是抗肿瘤免疫的关键介质，其功能对TME内的代谢变化高度敏感。TME中升高的乳酸水平会降低pH值，形成酸性细胞环境。这种酸性环境可诱导T细胞凋亡并降低细胞活性。乳酸抑制TCR信号传导，抑制效应细胞因子如干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素（IL-2）的产生。乳酸还通过抑制p38信号的磷酸化来损害细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能蛋白，导致免疫抑制和抗肿瘤能力降低。乳酸还通过降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平诱导T细胞凋亡。总之，TME中升高的乳酸会抑制T细胞的增殖、信号传导和效应功能，导致免疫抑制和肿瘤进展。
NK细胞
NK细胞具有促进抗肿瘤作用，是癌症免疫治疗的重要靶点。TME中过高或过量的乳酸水平可诱导NK细胞凋亡，从而降低免疫细胞的抗肿瘤活性。此外，高乳酸水平会抑制NK细胞产生IFN-γ和IL-4，并抑制其存活和增殖，从而促进肿瘤发展并增强肿瘤免疫逃逸。
Treg细胞
调节性T（Treg）细胞是高乳酸条件下肿瘤微环境（TME）中免疫抑制效应的主要介质。TME通过增加关键转录因子FOXP3和MCT1的表达来促进Treg细胞的分化和增殖。FOXP3是控制Treg细胞发育和功能的关键转录因子。高FOXP3表达可以抑制糖酵解，增强氧化磷酸化，并增加NAD+氧化以促进Treg细胞代谢，从而增强Treg细胞在酸性和高乳酸TME中的适应性和存活。MCT1是一种跨膜蛋白，负责转运乳酸和H+穿过细胞膜。MCT1在肿瘤细胞中表达量很高，因为它启动了TME中丰富的乳酸产生。
