在美国前总统特朗普与卫生部长罗伯特·F·肯尼迪等公众人物围绕可口可乐配方中玉米糖浆（一种富含果糖的甜味剂）与蔗糖之争引发热议之际，一个更深层的科学问题浮出水面：果糖与葡萄糖的代谢差异究竟如何影响人体健康？长期以来，高果糖饮食与肥胖、癌症等疾病的关联已被广泛关注，但其具体分子机制，尤其是在脑部肿瘤和神经发育中的角色，仍如迷雾重重。尤其是在儿童高发的MYCN扩增型神经母细胞瘤中，以及生命早期营养暴露对大脑发育的长期影响上，果糖扮演着怎样的“反派”角色？为了回答这些问题，近期发表于《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》的两项重磅研究，从肿瘤生物学和神经科学两个维度，为我们揭开了果糖代谢不为人知的一面。
为了阐明果糖在疾病中的作用，研究人员采用了多种关键技术方法。在肿瘤研究中，使用了基因敲低或敲除（如ACSS2）、染色质免疫共沉淀（ChIP）分析组蛋白修饰（如H3、H4乙酰化）、免疫印迹（Western Blot）和免疫荧光评估蛋白表达与定位，以及小鼠异种移植模型来验证体内肿瘤生长。在神经发育研究中，则运用了基因工程小鼠模型（包括GLUT5条件性敲除小鼠）、代谢组学分析、小胶质细胞特异性吞噬功能检测、以及行为学测试（如评估焦虑样行为）。部分研究涉及了患者来源的样本队列分析，例如对胰腺癌患者血清果糖水平的检测。
研究结果揭示了果糖在肿瘤与神经发育中的双重病理机制：
1. 果糖通过肠道菌群-乙酸-ACSS2轴驱动神经母细胞瘤进展
研究人员发现，膳食果糖可被肠道菌群代谢为乙酸，导致血清乙酸水平升高。在MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞中，乙酸通过酶ACSS2（酰基辅酶A合成酶短链家族成员2）转化为乙酰辅酶A。这种乙酰辅酶A并非仅用于能量代谢，它还能与转录共激活因子CBP结合，结合到MYCN基因的启动子区域，通过增加组蛋白H3和H4的乙酰化水平（一种重要的表观遗传修饰），显著上调MYCN的表达。MYCN是一种强大的癌基因，其过表达直接驱动了肿瘤细胞的异常增殖。研究表明，抑制或敲低ACSS2可以完全阻断这一促癌效应。此外，ACSS2的表达本身受到NgBR（Nogo-B受体）通过PI3K-Akt-SREBP-1信号通路的正向调控，从而形成了“果糖/乙酸 → NgBR → PI3K-Akt-SREBP-1 → ACSS2 ↑ → 乙酰辅酶A ↑ → 组蛋白乙酰化 ↑ → MYCN ↑ → 肿瘤生长”的完整促癌通路。这提示NgBR和ACSS2是治疗此类神经母细胞瘤的潜在新靶点。
2. 肿瘤细胞的内源性果糖生成与利用途径
除了从血液中摄取外源性果糖（主要通过转运蛋白GLUT5），癌细胞还能通过“多醇途径”利用葡萄糖自身合成果糖。该途径涉及两个关键酶：AKR1B1（醛酮还原酶家族1成员B1）将葡萄糖还原为山梨醇，消耗NADPH；随后SORD（山梨醇脱氢酶）将山梨醇转化为果糖，同时产生NADH并再生NAD+ 。这种内源性果糖合成帮助肿瘤细胞绕过糖酵解（Glycolysis）的限速步骤（如己糖激酶HK和磷酸果糖激酶PFK的调控），直接进入下游代谢，支持瓦博格效应（Warburg Effect），即即使在有氧条件下也优先进行糖酵解并产生大量乳酸，为快速增殖提供原料和条件。近期研究进一步证实，含糖饮料中的果糖和葡萄糖能通过SORD（而非AKR1B1）的逆向反应，提高细胞内的NAD+ /NADH比率，解除糖酵解的NAD+ 限制，并激活甲羟戊酸途径，从而促进结直肠癌细胞的侵袭和转移。
3. 早期生命高果糖暴露损害神经发育
另一项独立研究则关注生命早期（孕期或出生后早期）的高果糖暴露对大脑的影响。研究发现，过量的果糖通过其特异性转运蛋白GLUT5进入小胶质细胞（大脑中的免疫细胞），扰乱了细胞的正常代谢。果糖被代谢为果糖-6-磷酸，导致己糖激酶2（HK2）向线粒体定位增加，这一代谢重编程使得小胶质细胞清除凋亡神经元的关键功能——吞噬作用受损。未能被及时清除的死亡神经元残留物可能引发炎症或异常电活动，最终导致小鼠出现神经元过度兴奋以及青春期焦虑样行为。重要的是，在GLUT5缺陷的小鼠中，这种神经发育缺陷和行为异常得到了逆转，直接证明了GLUT5介导的果糖摄取是造成损害的核心环节。
结论与展望
综上所述，这些研究系统性地阐明了果糖代谢在疾病中的关键作用。在癌症方面，它通过外源性摄取和内源性合成两条路径，经由不同的分子机制（如ACSS2表观遗传调控、多醇途径代谢重编程）促进肿瘤生长、存活和转移。在神经发育方面，早期生命暴露于高果糖环境会通过GLUT5特异性损害小胶质细胞功能，导致长期的神经行为后果。这些发现突破了过去将碳水化合物代谢笼统看待的认知，强调了不同单糖（如果糖、葡萄糖、半乳糖）具有独特且复杂的代谢与调控网络。
其重要意义在于：首先，为理解高果糖饮食（尤其是含高果糖玉米糖浆的饮料）的健康风险提供了坚实的分子生物学基础。其次，揭示了多个极具潜力的治疗靶点，例如针对MYCN扩增神经母细胞瘤的NgBR-ACSS2轴，针对多种癌症果糖利用的GLUT5、AKR1B1或SORD，以及针对早期神经发育障碍的GLUT5抑制策略。最后，研究提示监测血清果糖水平或肠道菌群代谢物（如乙酸）可能成为癌症诊断或预后评估的生物标志物。未来研究需进一步探索果糖代谢对巨噬细胞等免疫细胞功能的影响，并开发针对肠道菌群衍生果糖代谢物或果糖摄取通路的新型疗法，以对抗由果糖驱动的癌症和神经发育疾病。
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