发现新型保护性脂质分子：C19:0与T2DM的低风险相关
本研究通过对新疆地区汉族、维吾尔族和哈萨克族近2万人的横断面分析，揭示了一个引人注目的现象：哈萨克族人群虽然肥胖率与其他民族相近，但其糖尿病和糖尿病前期的患病率却显著更低。深入的血浆游离脂肪酸（FFA）谱分析发现，哈萨克族人群，无论体重正常还是肥胖，其血浆中一种奇数链饱和脂肪酸——十九烷酸（C19:0）的水平都显著高于汉族和维吾尔族人群。统计分析进一步显示，血浆C19:0水平与空腹血糖（FPG）、体重指数（BMI）和血脂水平呈显著负相关，提示C19:0可能在T2DM中扮演保护性角色。
揭秘作用受体：C19:0是GPR120的内源性配体
为了探究C19:0的分子作用机制，研究团队将目光投向了G蛋白偶联受体（GPCR）。通过分子对接和细胞热位移分析（CETSA）发现，C19:0能与GPR120直接结合。在细胞实验中，C19:0能以剂量依赖的方式迅速诱导细胞内钙离子（Ca2+）动员，这种效应可被GPR120特异性拮抗剂AH7614所抑制。此外，C19:0还能引起GPR120受体内吞和β-抑制蛋白2（β-arrestin 2）的募集。更关键的是，C19:0能剂量依赖性地增加第二信使肌醇单磷酸（IP1）的积累，这一效应与已知的GPR120激动剂DHA和EPA类似。这些证据共同表明，C19:0是GPR120的一种新型内源性配体，主要通过激活Gαq信号通路发挥作用。
动物模型验证：C19:0通过GPR120改善糖稳态
在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠和基因缺陷的db/db糖尿病小鼠模型中，口服补充C19:0（300 mg/kg/天）能有效提升血清和脂肪组织中的C19:0水平。治疗后的小鼠表现出空腹血糖显著降低，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性明显改善，其效果与阳性对照ω-3脂肪酸相当。然而，当同时给予GPR120拮抗剂AH7614时，C19:0带来的代谢益处被完全抵消，证实了其作用是GPR120依赖性的。研究进一步构建了脂肪组织特异性敲除GPR120的小鼠模型，发现缺失脂肪GPR120后，C19:0改善糖代谢的效果显著减弱。此外，C19:0还能通过激活肠道GPR120，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，从而间接调节胰岛素释放，共同构成其改善全身糖稳态的网络机制。
下游信号探索：激活PI3K-AKT通路促进葡萄糖摄取
葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是胰岛素调控下葡萄糖摄取的关键蛋白。研究发现，在脂肪细胞中，C19:0处理能像胰岛素和DHA一样，显著促进GLUT4向细胞膜转位，并增加葡萄糖摄取，该效应同样可被AH7614阻断。机制上，C19:0通过激活GPR120/Gαq信号，进而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，最终驱动GLUT4膜转位。在DIO和db/db小鼠的白色脂肪组织（WAT）中，也观察到了C19:0处理后p-PI3K、p-AKT表达升高以及膜GLUT4增加的现象，而脂肪GPR120敲除则消除了这些效应。这表明C19:0通过GPR120介导的PI3K-AKT-GLUT4信号轴促进外周组织的葡萄糖摄取。
探寻来源与减少之谜：HACL1介导C19:0内源性合成
既然C19:0有益，为何其在肥胖人群中会减少？研究首先排除了膳食摄入是主要来源的可能性，因为哈萨克族常见食物和动物饲料中添加的乳脂中，C19:0含量远低于其他奇数链脂肪酸（OCFAs）。血浆脂肪酸谱显示，肥胖个体中C19:0显著降低，而其前体分子C20:0则相应升高。2-羟基酰基辅酶A裂解酶（HACL1）是催化偶数链脂肪酸（ECFAs）经α-氧化生成奇数链脂肪酸的关键酶。研究发现，无论是在肥胖人群还是HFD喂养的小鼠肝脏中，HACL1的mRNA和蛋白表达均显著下调。更重要的是，血清C19:0水平与肝脏HACL1表达呈正相关，与空腹血糖呈负相关。体内功能获得和功能缺失实验证实了HACL1的核心作用：在小鼠肝脏中过表达HACL1能降低C20:0，提升C19:0和C17:0水平，并改善糖代谢；反之，敲低HACL1则导致C19:0减少，糖耐量和胰岛素敏感性受损。
上游调控机制：肥胖如何关闭C19:0合成工厂
那么，肥胖是如何抑制HACL1表达的呢？转录组学分析暗示过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通路参与其中。PPARα是调控脂肪酸代谢的关键转录因子。报告基因实验和表达调控实验证实，PPARα能直接结合并正向调控HACL1的转录。在肥胖状态下，血浆中最为丰富的棕榈酸（PA）水平显著升高。表面等离子共振（SPR）实验证明PA可直接与PPARα蛋白结合，但报告基因实验显示PA非但不能激活，反而会抑制PPARα的转录活性。在细胞和动物模型中，PA处理均能降低肝脏中磷酸化的PPARα（p-PPARα）及下游靶基因CPT1A、ACOX1和HACL1的表达，同时减少C19:0生成，损害糖稳态。而使用PPARα激动剂WY14643则可逆转PA的这些抑制作用。
信号级联放大：PA通过外泌体miRNA远程抑制肝脏PPARα
除了直接抑制活性，PA还能通过一种远程通讯机制下调PPARα的表达。此前研究发现，PA能促进脂肪组织释放携带miR548ab的外泌体。本研究中，生物信息学预测和实验验证（包括双荧光素酶报告基因、RIP和生物素pull-down实验）均证实，miR548ab能直接靶向结合PPARα mRNA的3‘非翻译区（3’-UTR）并抑制其翻译。在肥胖个体和HFD小鼠的血清及肝脏中，miR548ab水平升高，而PPARα和HACL1表达降低。体内实验表明，在肝脏中过表达miR548ab会下调PPARα和HACL1，减少C19:0，并恶化糖代谢；而过表达PPARα则可挽救miR548ab过表达导致的表型。最后，将肥胖个体血清中提取的外泌体注射给小鼠，可导致受体小鼠肝脏miR548ab水平升高，PPARα和HACL1表达下调，C19:0减少，并出现糖代谢紊乱，而这些效应可被miR548ab抑制剂所逆转。
总结与展望
本研究首次将奇数链脂肪酸C19:0确立为一种具有改善糖稳态功能的新型代谢调节分子。它作为GPR120的内源性配体，通过激活Gαq/PI3K/AKT信号通路促进GLUT4膜转位和葡萄糖摄取，并通过肠道GPR120促进GLP-1分泌。研究揭示了肥胖状态下C19:0水平下降的机制：升高的棕榈酸（PA）一方面直接抑制肝脏PPARα的转录活性，另一方面促进脂肪组织释放携带miR548ab的外泌体，后者通过循环系统抵达肝脏并抑制PPARα表达，从而共同导致下游HACL1表达下调，最终中断了C19:0的内源性生物合成。这项工作不仅阐明了C19:0-GPR120轴在糖代谢中的新功能，也完整解析了肥胖导致这一有益脂质信号减少的级联通路（PA/miR548ab-PPARα-HACL1-C19:0），为理解代谢性疾病的脂质紊乱机制和开发新的治疗策略提供了重要线索。
