摘要A010：针对肾细胞癌的ENPP3的双特异性T细胞结合前药的发现与开发 免费

TCE抗体通过掩蔽肽与可酶解连接器在肿瘤微环境中激活，显著提高肾细胞癌中ENPP3靶向的肿瘤杀伤效力与安全性。研究成功恢复 masked CD3 VHH的T细胞激活功能，并在裸鼠模型中验证了prodrug TCE的高剂量耐受性及抗肿瘤活性。

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摘要

T细胞激活剂（TCE）抗体已被证明对多种血液系统恶性肿瘤有效，目前至少有10种此类药物上市；然而，由于多种挑战，它们在许多实体瘤中的疗效仍然非常有限。其中一个主要挑战是缺乏肿瘤特异性靶点，这导致了靶向肿瘤和肿瘤外组织的毒性风险增加。为了解决这一挑战，人们开发了一种“前药”TCE，这种前药能够在肿瘤微环境（TME）中条件性激活，利用各种掩蔽技术平台来阻止活性TCE药物在TME外释放。为了开发出具有更好肿瘤选择性、效力和安全性特征的新型TCE分子，我们首先发现了一种针对我们之前开发的CD3 VHH抗体的特异性掩蔽肽，并证明这种掩蔽后的CD3 VHH可以显著降低T细胞的激活程度。接下来，我们将这种掩蔽肽通过一个对TME中丰富的蛋白酶敏感的蛋白酶不稳定连接子连接到CD3 VHH上，结果显示，在蛋白酶的作用下，这种掩蔽后的CD3 VHH的T细胞激活效力可以有效地恢复。最后，利用这种带有可切割连接子和掩蔽肽的CD3 VHH，我们构建了一系列针对ENPP3（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3）的前药TCE分子，ENPP3是一种与肾细胞癌相关的肿瘤抗原，并且具有良好的肿瘤选择性。我们的体外验证研究表明，这些TCE前药在杀死ENPP3+肿瘤细胞方面的效力在蛋白酶切割后可以恢复到与未掩蔽的活性TCE分子相当的水平。我们在使用移植了人类PBMC的ENPP3+ CDX模型进行的体内研究证实了两个重要观点：（i）前药/掩蔽后的ENPP3靶向TCE能够像未掩蔽版本和临床标准药物一样有效抑制肿瘤生长；（ii）前药TCE的剂量可以比活性药物高至少100倍，且未观察到任何毒性，这表明其安全性得到了显著提高。这些针对ENPP3的前药TCE分子的进一步临床前开发工作正在进行中，包括在非人灵长类动物中的药代动力学和毒性研究。

引用格式：

Yu Liang, Li Chen, Lindi Wang, Yingyu Li, Xin Wang, Yang Xin, Mingzhu Shao, Jiangtao Ning, Ziyu Chen, Cheng Luo, Jingjing Nie, Yue Wu, Tingting Yang, Hai Huang, Miaomiao Song. 发现和开发一种针对肾细胞癌的双特异性T细胞激活剂前药[摘要]。载于：AACR癌症研究特别会议论文集：从分子洞察到治疗突破；2026年3月13-16日；宾夕法尼亚州费城。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(5_Suppl_2):Abstract nr A010。