摘要A006：肿瘤特异性MHC-II在透明细胞肾细胞癌中塑造了炎症性的免疫和基质微环境 免费

肿瘤特异性MHC-II通过调控T细胞浸润、调节性T细胞减少及NK细胞/成纤维细胞动态重塑肾细胞癌免疫微环境，其基因表达水平与特定免疫浸润及治疗方案的预后改善显著相关。

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摘要

肿瘤特异性MHC-II（tsMHC-II）的表达与多种癌症类型的较好预后、更多的T细胞浸润以及对抗PD-1免疫疗法的更好反应相关，但其在肾细胞癌（RCC）中的作用仍不明确。本研究探讨了tsMHC-II在RCC肿瘤细胞中的表达如何重塑免疫和基质微环境，以及MHC-II基因特征如何与治疗和免疫浸润背景下的临床结果相关联。我们对30名透明细胞RCC患者的肿瘤进行了单细胞RNA测序和配对TCR测序。使用关键的HLA基因生成了肿瘤细胞MHC-II模块评分，并通过高斯混合模型将肿瘤细胞分类为MHC-II阳性或阴性；MHC-II高表达的样本定义为阳性细胞占比超过50%的样本。通过控制样本级协变量的多变量模型检测了组成差异，伪批量CD4 T细胞的差异表达（FDR<0.05）定义了与MHC-II相关的转录程序。在同一MHC-II特征在批量RNA测序的RCC队列（R2000，n=2,026）中也进行了评估，Cox模型测试了该特征表达与免疫浸润层次（CIBERSORT）和治疗类型（基于ICI的方案与VEGF TKIs）之间的关联。尽管肿瘤细胞上的CD80/CD86表达较低，但MHC-II高表达的肿瘤显示CD4 T细胞扩增（P=0.03，倍数变化=1.68），同时幼稚型和记忆型CD4 T细胞亚群富集，而调节性T细胞相对减少。总体而言，CD8 T细胞的比例相似，但在MHC-II高表达的肿瘤中向增殖型和幼稚型表型偏移。MHC-II高表达的肿瘤还表现出CD56bright NK细胞（P=0.04，倍数变化=2.36）和ACTG2阳性周细胞（P=0.009，倍数变化=1.58）的增加，而MHC-II低表达的肿瘤则富集成纤维细胞（P=0.03，倍数变化=1.17），包括myCAF/vCAF样亚群，这与炎症性但结构上较为开放的基质环境一致。来自MHC-II高表达肿瘤的伪批量CD4 T细胞上调了与T滤泡 helper样和中枢记忆程序相关的基因，以及多个免疫检查点基因，表明这些肿瘤同时存在效应细胞和调节性细胞。在R2000队列中，较高的MHC-II特征表达与接受VEGF TKIs治疗的高免疫浸润肿瘤的死亡风险降低相关，并且在免疫浸润低于中位的肿瘤中，接受ICI治疗的患者的无进展生存期得到改善。由于批量RNA测序同时捕获了肿瘤和免疫成分，因此通过推断的免疫浸润程度对样本进行分层，分别富集了非免疫细胞（即潜在的肿瘤细胞）比例较高或较低的样本，这支持了“冷”肿瘤与MHC-II表达相关的现象实际上是肿瘤细胞而非纯免疫细胞的特性。这些数据表明，RCC中的tsMHC-II定义了一种免疫活跃状态，伴随着适应性免疫、先天免疫和基质成分的协调重塑，且MHC-II程序对结果的影响强烈依赖于治疗和免疫背景。

引用格式：

Ruchi Gupta, Ro Malik, Zhaochen Ye, Rishabh Rout, Soki Kashima, David Braun. 肿瘤特异性MHC-II在透明细胞肾细胞癌中塑造了炎症性免疫和基质微环境 [摘要]。载于：AACR癌症研究特别会议论文集：从分子见解到治疗突破；2026年3月13-16日；费城，PA。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(5_Suppl_2):Abstract nr A006。