Nature：慢性炎症如何促癌？原因在表观遗传

慢性炎症是公认的癌症风险因素，但潜在的分子机制尚不明确。

哈佛大学和博德研究所的科学家们利用结肠炎小鼠模型发现，在疾病痊愈后，结肠干细胞仍会保留炎症的表观遗传记忆，这使得日后更容易发生癌症。

这项研究成果于3月25日发表在《Nature》杂志上。研究揭示了一种“双重打击”过程，即基因组中的改变（表观遗传改变和癌症突变）会加速肿瘤生长。

通讯作者、哈佛大学干细胞与再生生物学系教授Jason Buenrostro博士表示：“这项发现很好地诠释了我们的经历和接触如何影响我们未来的健康。我们证明，在阐明炎症如何导致癌症时，表观遗传变化是其中缺失的重要一环。”

近几十年来，年轻人群中结直肠癌的发病率急剧上升，表明饮食、生活方式或毒素暴露方面的变化可能会增加患病风险，而并非遗传变异的变化（通常需要很多年才能形成）。

第一作者Surya Nagaraja指出：“这些因素虽是短暂的——你青少年时期的饮食习惯与现在不同，但它会影响你一生的癌症风险。” 他是Buenrostro实验室的博士后研究员。

在这项研究中，研究人员将重点放在慢性炎症上，这是各种组织中最大的癌症风险因素之一。他们在动物模型中诱发肠道炎症，然后观察结肠细胞的变化。

研究人员开发出一种名为SHARE-TRACE的方法，能够对单个细胞中的基因表达、染色质可及性和克隆历史进行同步分析，进而实现对表观基因组记忆的高分辨率追踪。

即使炎症消退，组织看起来已愈合，研究团队观察到，一些细胞仍保留着持久的表观遗传记忆——即使基因表达已恢复正常，某些DNA位点仍保持开放和可及状态。

随后研究人员引入一种促癌突变，具有表观遗传记忆的组织形成了更大的肿瘤，且肿瘤的生长速度比之前未发生炎症的组织更快。

之所以如此，是因为这些组织激活了一组促进癌症生长的基因，正是炎症记忆让这些基因变得更容易访问，从而更容易受到调控。

研究人员得出结论，这种表观遗传记忆是“双重打击”的第一步，它可以终身存在，让后续的突变能够触发肿瘤生长。他们发现，具有最强表观遗传记忆的干细胞会将这些改变传递给它们的“子代”细胞，形成一大批容易发生癌变的细胞。

“我们的结果揭示了慢性炎症与恶性肿瘤之间的机制关联，阐明了再生组织中持久的表观遗传改变如何增加疾病易感性，为减轻炎症患者的癌症风险提供了潜在的诊疗策略，”作者写道。

“在表观基因组中，我们观察到这种持久而强大的效应，它一直在静待时机影响基因表达，而我们需要关注表观遗传水平才能察觉这些效应，” Buenrostro谈道。

他补充说，这项研究成果可能会促使人们重新思考癌症的发生机制。“我们每个人都携带与癌症相关的突变，但并非每个人都会患上癌症。重要的不仅仅是基因突变——细胞类型及其经历也会决定疾病的最终结果。”

研究人员正在探索是否能通过粪便样本检测到这些分子痕迹，进而识别出高风险人群。这些新线索也有望助力人们在未来开发出靶向其潜在机制的疗法。