Cancer Discovery：肿瘤内的癌细胞源于单个祖先细胞

非整倍体是人类肿瘤的标志性特征，但到目前为止，鲜有研究在单细胞层面深入探究这些遗传差异及其在肿瘤内的演化过程。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日开展了一项全面的泛癌种分析。结果表明，肿瘤内的癌细胞虽在遗传上存在多样性，但都携带相同的核心遗传改变，这些改变可以追溯至共同的祖先细胞。

这项研究成果于6月8日发表在《Cancer Discovery》杂志上，从单细胞层面揭示了肿瘤如何适应、存活和分化。了解这一机制有助于解释为何有些癌细胞能够逃脱治疗，进而协助人们制定更加个性化的诊断和治疗策略。

研究表明，癌细胞并非随时间缓慢进化，而是随着遗传突变的爆发而增长，其中包括拷贝数改变（CNA）。这形成了一些独特的新亚群，这些亚群会影响肿瘤的侵袭性、转移和治疗应答。

通讯作者、MD安德森癌症中心的Nicholas Navin博士表示：“我们的发现为在单细胞水平上了解癌症的起源和演化提供了最清晰的视角。现在我们有了一张路线路，有助于制定更智能的临床诊断和治疗策略以改善患者预后。”

之前，人们通常采用批量细胞测序方法来分析癌症基因组，这种方法将细胞混合在一起，掩盖了次要细胞群。然而，肿瘤并非均质的，单次活检可能会遗漏重要的细胞亚群，从而导致治疗效果不佳。

单细胞测序可帮助研究人员回答一个迫切的问题：正常器官中有多少细胞会发生癌变？这项研究可通过分析癌细胞的多样性来判断哪些患者更有可能发生癌症转移或治疗耐药。

研究人员对94个人类肿瘤样本进行了单细胞分辨率的泛癌种分析，涵盖七种癌症类型，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、肺癌和卵巢癌。

除了对大多数患者进行外显子组测序以及对6份样本进行单细胞核RNA测序外，他们还对62,646个非整倍体细胞进行了单细胞拷贝数分析。

他们发现，肿瘤细胞共享着早期阶段的CNA，这意味着它们源于组织中的单个细胞，具有共同的单一祖先。TP53突变、基因组加倍和CNA负荷升高等关键特征在多种癌症中都很常见，并与亚克隆多样性、染色体丢失和更具侵袭性的疾病相关。

研究人员还发现，遗传多样性较高的肿瘤更可能在肿瘤内部形成不同的空间区域，这使得他们能够建立一个间断演化指数（PEI）来定量CNA的演化动态。

PEI衡量这些变异的获得是在特定时间点以突发性爆发的形式发生，还是随着时间的推移逐渐演化。PEI值较高的肿瘤往往能快速获得关键的遗传驱动因子，并且与临床结局较差和疾病晚期相关。

研究人员表示，这些发现为未来更大规模的研究奠定了基础框架，此类研究可纳入更多患者及其他癌症类型，从而更好地了解肿瘤的演化。这有望带来更精准的诊断和个性化治疗，以改善临床治疗和患者结局。