Cell Metabolism：结直肠癌细胞如何耐受高浓度的铁离子，却不发生铁死亡？

结直肠癌（CRC）细胞对铁离子成瘾，铁离子能促进核苷酸合成、线粒体呼吸和增殖。不过，矛盾在于，高浓度的铁离子对大多数细胞具有毒性，那么结直肠癌细胞是如何耐受并利用这种富铁环境的？

铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖于铁离子的细胞死亡形式，被认为介导了铁毒性。然而，大多数铁死亡调节因子是否能调节铁毒性，特别是在体内，目前仍不清楚。

近日，密歇根大学安娜堡分校和罗格尔癌症中心的研究人员发现了一条关键的代谢通路，该通路使结直肠癌细胞能够积累大量的铁离子。

阻断这条通路可以降低铁离子水平，并导致癌细胞死亡。这项研究成果发表在《Cell Metabolism》杂志上。

正常细胞如果铁离子含量过高，就会发生铁死亡。但在癌细胞中，铁离子持续积累，远远超过正常水平，却不会发生预期的细胞死亡。

在这项研究中，研究人员首先关注了已知的铁死亡通路，假设这一过程中存在异常。然而，敲除典型的铁死亡酶并未对肿瘤生长产生影响。因此，他们深入研究了线粒体代谢。

研究人员开展了一项以代谢为重点的CRISPR筛选，结果显示，细胞血红素能够保护肿瘤细胞免受铁毒性损伤。通过研究血红素，他们发现呼吸链复合物II（琥珀酸脱氢酶）通过调节辅酶Q来缓冲铁离子诱导的细胞死亡。

通讯作者、密歇根大学罗格尔癌症中心的Yatrik Shah教授表示：“结肠癌中的复合物II对于缓冲铁毒性至关重要。当我们在细胞系或小鼠模型中敲除复合物II时，对铁离子的需求就变得‘有毒’，因为它们没有办法缓冲，之后这些癌细胞开始死亡。” 

与正常细胞相比，癌细胞含有极大量的铁，因此研究人员推测，敲除这种铁缓冲机制不会影响正常细胞。在小鼠模型中，他们观察到复合物II的敲除几乎没有副作用。这表明复合物II有望成为结直肠癌的治疗靶点。

除了复合物II能缓冲铁毒性外，研究人员还发现铁离子本身也能调节复合物II。因此，这是一个值得深入研究的领域，有望通过多种途径来打破这一恶性循环。

目前已有研究致力于抑制此类线粒体反应。研究团队的下一步工作是评估这种抑制剂是否适用于结直肠癌。此外，由于许多癌症类型都同样对铁离子成瘾，后续研究还将探讨其他癌症中是否存在相同或类似的机制。