HIF-1α通过调节NF-κB–DPP4信号通路，减轻铁死亡相关的皮肤成纤维细胞衰老

摘要

背景

皮肤老化表现为结构和功能的逐渐衰退，部分原因是慢性氧化应激。与铁死亡相关的过程越来越被认为与细胞衰老有关，且与二肽基肽酶-4（DPP4）存在关联。尽管缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）对皮肤稳态至关重要，但其在真皮成纤维细胞老化中的作用仍不完全清楚。本研究旨在确定HIF-1α是否能够调节人类真皮成纤维细胞中的铁死亡相关衰老现象，并探讨NF-κB–DPP4信号通路在其中的作用。

方法

研究了老化真皮成纤维细胞和暴露于阳光下的皮肤中HIF-1α的表达情况。通过转录组分析来评估老化模型中与缺氧相关的通路。在体外使用铁死亡、DPP4和HIF-1α的抑制剂来评估其对衰老及铁死亡标志物的影响。通过分子检测方法分析了NF-κB的活性以及DPP4的转录情况。还在接受HIF-1α激活剂或铁死亡抑制剂处理的老年小鼠中评估了其体内的相关性。

结果

老化真皮成纤维细胞和光老化皮肤中的HIF-1α表达水平下降，而其缺失会加速细胞衰老。转录组分析表明，在缺氧条件下与铁死亡相关的通路会出现下调。诱导铁死亡相关的应激会促进真皮成纤维细胞的衰老表现，而缺氧诱导的HIF-1α活化则可以减弱这些效应。从机制上来看，NF-κB作为DPP4的转录调控因子，缺氧会导致NF-κB活性降低、DPP4表达减少，以及可溶性DPP4（sDPP4）的分泌量下降。抑制DPP4可以减轻铁死亡相关的衰老现象，同时阻止sDPP4向邻近的年轻成纤维细胞传递信号。在老年小鼠中，局部应用HIF-1α激活剂或铁死亡抑制剂可改善真皮结构并降低衰老标志物的水平。

结论

这些研究结果支持这样一种模型：HIF-1α有助于抑制NF-κB依赖性的DPP4表达，从而减轻铁死亡相关的成纤维细胞衰老。针对HIF-1α/NF-κB/DPP4轴可能是一种缓解皮肤老化的有效策略。