综述：TCR交叉反应性的计算预测：原理、挑战与应用前景

摘要

T细胞受体（TCR）的交叉反应性，即一个TCR能够识别多种肽-MHC复合物，对于免疫监视至关重要。但这种特性也给基于TCR的疗法带来了重大安全挑战，因为它们可能引发严重的脱靶毒性。随着免疫谱系测序、结构生物学以及免疫肽组学领域的快速发展，人们正在加速通过计算方法来大规模分析这种交叉反应性。然而，现有的大多数方法都是从传统的TCR-pMHC特异性预测方法发展而来的，无法充分体现交叉反应性那种“一对应多”、结构可变性强且受环境因素影响的特性。在此，我们回顾了用于TCR交叉反应性建模的主要数据资源，包括以序列和结构为核心的数据库，并指出了其中的诸多局限性，比如明确标注的交叉反应性TCR数量极少，研究倾向性明显偏向病毒表位和常见的HLA等位基因，配对的αβ链信息有限，而且缺乏经过严格验证的负例。接着，我们比较了各种主要的计算方法——基于序列的方法、基于结构的方法、机器学习方法以及多模态方法——重点分析了它们在可解释性、泛化能力以及扩展性方面的优缺点。最后，我们探讨了这一领域中正在出现的应用前景，并提出了该领域需要重点解决的问题，包括建立专门的数据库、进行严格的基准测试，以及开发具有生物学依据的多模态模型，从而让基于TCR的免疫疗法更加安全且更具临床应用价值。