肺癌是全球发病率最高的癌症，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌病例的 80% 以上，因此，寻找针对非小细胞肺癌的新治疗策略迫在眉睫。雷公藤红素（Celastrol）是植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）中的有效活性成分之一，研究发现它对非小细胞肺癌具有抑制作用。然而，雷公藤红素显著的毒副作用限制了其临床应用。
在这项研究中，研究人员利用蛋白酶靶向嵌合体（PROTAC）技术开发了 9 种新型雷公藤红素衍生物。细胞活力测试显示，部分化合物在癌细胞中表现出更高的抗增殖活性，且对正常细胞的毒性较低。其中，化合物 MX-108（11c）对人非小细胞肺癌 NCI-H358 细胞表现出高抑制活性，半数抑制浓度（IC50）值为 0.66±0.07 μM。基于数据非依赖性采集（DIA）的定量蛋白质组学和蛋白质免疫印迹（western blot）分析证实，化合物 MX-108 能够有效降解 NCI-H358 细胞中的 RAB9A 蛋白。MX-108 还可下调蛋白激酶 B（Akt）的磷酸化水平，并上调剪切的半胱天冬酶 3（cleaved caspase 3）的表达。分子对接预测雷公藤红素与 RAB9A 蛋白具有高结合能力。此外，化合物 MX-108 在 NCI-H358 细胞异种移植模型中能有效抑制肿瘤生长。该研究为开发用于治疗癌症的新型雷公藤红素衍生物提供了新的思路。
