膝骨关节炎与多维度成像概述
膝骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是全球范围内常见的关节疾病，影响着超过 5 亿人，给医疗系统带来沉重负担，其医疗支出约占国内生产总值的 2.5%。OA 是一种严重的全身性多组织疾病，目前尚无获批的疾病修饰性骨关节炎药物（Disease-modifying osteoarthritis drug，DMOAD），现有的临床治疗手段主要是控制症状和维持功能，效果有限且存在健康风险。
OA 具有异质性，在疾病严重程度、自然病程和治疗反应等方面存在差异。这种异质性源于不同的潜在机制，包括分子内型（molecular endotypes，涉及分子、细胞、免疫、遗传和基因组特征）、基因型影响下的解剖形态型（anatomical morphotypes） 等。通过多维度成像技术，能够获取 “成像表型（imaging phenotypes）”，这有助于对 OA 进行亚型分类，从而为精准医疗提供依据。
多维度成像主要是指利用 MRI 等单一成像技术，通过不同的序列获得多种图像对比，进而全面观察组织或器官。相比只能显示一种主要对比的技术，MRI 的多维度成像能更深入地了解关节结构病理，在疾病诊断、预后评估、病情进展监测以及治疗效果检测等方面具有显著优势，为 OA 的研究和治疗提供了有力工具。
MRI 对比机制与技术
在 OA 成像中，MRI 有多种对比机制和技术。
- T1 加权（T1w）和 T2 加权（T2w）成像：T1w turbo spin echo（TSE）序列依靠短重复时间（TR，300 - 700 ms）和回波时间（TE，10 - 20 ms），突出组织 T1（纵向弛豫时间）的差异，使脂肪组织呈现高信号（明亮），而液体 / 水肿 / 积液则显示为低信号（黑暗）。T2w TSE 序列则使用长 TR（>2000 ms）和 TE（60 - 210 ms），强调 T2 差异，脂肪组织和液体都呈高信号。为区分二者，常采用光谱脂肪抑制技术，抑制脂肪信号，使脂肪组织变暗，而水肿、滑膜炎症和积液滑膜炎症则呈现高信号。
- 质子密度加权（PD - w）和中间加权（IW）成像：PD - w 成像通过长 TR（>2000 ms）和短 TE（10 - 20 ms），突出氢质子浓度差异，尽量减少 T1 和 T2 的影响。近年来，IW TSE 在肌肉骨骼成像中逐渐取代 T2w 和真正的 PD - w 序列。它采用中等的 TR（1500 - 2500 ms）和 TE（40 - 60 ms），平衡 T1 效应并包含部分 T2 效应，能更好地区分组织。在 IW 对比下，滑膜炎、积液、骨髓水肿等液体相关组织呈相对高信号，脂肪组织在未应用脂肪抑制时也呈高信号。
- 脂肪或水抑制技术：抑制脂肪或液体信号是肌肉骨骼成像常用的对比增强手段。脂肪抑制技术多样，化学位移选择性（CHESS）脂肪饱和（FS）等化学位移法，通过频率选择性预脉冲激发脂肪结合质子，再用梯度消除其信号，增加水质子信号，但该方法对磁场强度要求较高（≥0.6 特斯拉），且易受磁场不均匀性影响。短 tau 反转恢复（STIR）等反转恢复技术对磁场不均匀性更具鲁棒性，可用于低场 MRI，但采集时间较长。新型混合技术如光谱预饱和反转恢复（SPIR）和光谱衰减反转恢复（SPAIR）在临床和临床试验中应用更广泛。直接水激发技术比脂肪抑制更高效，能选择性激发水分子，减少采集时间，对磁场均匀性要求较低，在定量软骨和骨成像中应用普遍。
- 其他对比技术：液体衰减反转恢复（FLAIR）是一种用于抑制液体信号的 2D 技术，常用于神经成像。在膝骨关节炎中，它可作为非对比增强替代方法，用于观察炎症滑膜和积液，能区分在 IW - w TSE 序列中难以分辨的滑膜增厚和积液。软骨横向弛豫时间（T2）成像可反映软骨基质的水化和胶原情况。多回波自旋回波（MESE）是常用的生成 T2 图的方法，近年来，定量双回波稳态（qDESS）序列结合水激发技术，可更精确地计算 T2，生成高分辨率 T2 图。在大多数 OA 和 DMOAD 研究中，MRI 通常不使用静脉注射钆对比增强（CE）。然而，（2D 或 3D）T1w 脂肪抑制 CE - MRI 能更好地显示滑膜炎和积液，动态 CE（DCE）MRI 可在注射钆时用于评估关节内的炎症过程，通过药代动力学方法分析，能获取如体积转移常数（Ktrans）等参数，还可根据信号强度曲线计算多种指标，这些指标与疼痛和炎症组织学标记物的相关性更强，对早期炎症治疗反应的检测也更敏感。评估关节软骨蛋白多糖的对比机制也很重要。延迟钆增强磁共振软骨成像（dGEMRIC）通过测量静脉注射钆 90 分钟后的 “延迟” 摄取来反映负电荷糖胺聚糖的含量，但由于采集和注射过程复杂、成像时间长，在 DMOAD 试验中应用较少。T1 弛豫时间在旋转框架（T1rho）、糖胺聚糖化学交换饱和转移（gagCEST）和钠 MRI（Na - 23 MRI）等技术可用于定量糖胺聚糖，但这些技术需要高场扫描仪、专用硬件和序列，目前在 DMOAD 试验中尚未广泛应用。
患者选择策略
在 OA 临床试验中，患者选择至关重要。传统的选择方法多基于临床数据（如症状达到一定水平）或 X 线摄影（如 Kellgren Lawrence 分级、关节间隙狭窄分级或关节间隙宽度测量）。利用 MRI 进行患者选择可考虑多种因素，如通过动态 / 静态 CE - MRI、FLAIR 或超声检测滑膜炎，这对研究具有抗炎作用机制的药物尤为重要。
快速骨关节炎 MRI 资格评分（ROAMES）是一种基于 MRI 的患者选择工具，它通过矢状面 IW 2D TSE 脂肪抑制、冠状面 IW 2D TSE 和矢状面 3D DESS 水激发序列，结合冠状面和轴向重建，对关节结构进行评估，确定患者的资格，并排除半月板根部撕裂、骨坏死等疾病。在选择过程中，还可根据具体情况排除高等级软骨病变或无软骨病变的患者，但增加 MRI 选择标准可能会导致招募失败率上升、试验成本增加、MRI 等待时间延长等问题，其对选择适合特定 MOA 患者及提高治疗效果的影响仍有待研究。
多维度图像采集协议
设计良好的图像采集协议是多维度成像的关键。该协议需在患者可耐受的有限时间内，平衡 MRI 序列和对比的使用，满足特定研究问题的图像评估需求，以检测药物的治疗效果。
骨关节炎倡议（Osteoarthritis Initiative）的图像采集协议已较为成熟，涵盖多种序列用于半定量评分和定量测量，但采集时间较长（双膝关节需 58 分钟，不包括患者和设备准备时间），主要用于学术探索性研究。近期，为 PROTO（advanced PeRsOnalized Therapies for Osteoarthritis）临床试验开发了一种 30 分钟净采集时间的先进协议，适用于早期和晚期疾病。该协议采用多维度方法，支持多种半定量和定量终点评估，重点评估滑膜炎。其中，FLAIR 序列可作为非对比替代方法，用于分别测量增厚的滑膜和积液，有望改进当前基于滑膜和积液联合评估的 “积液 - 滑膜炎” 评分。此外，协议中还采用了新型 qDESS 序列，可对关节结构进行全面定量测量，对介入药物（DMOAD）试验、非药物干预研究及流行病学研究都具有重要意义。
图像分析与相关终点
MRI 的多种图像对比要求分析方法与之紧密适配。人工分割虽具有稳健性，但在评估膝骨关节炎试验中软骨形态随时间的变化时，可能存在读者偏倚，因此读者需对 MRI 采集顺序进行盲法评估。
深度学习技术如卷积神经网络算法可实现全自动分割，对基线或随访状态的潜在偏倚具有鲁棒性，但对图像对比、纹理和分辨率差异敏感，模型的可转移性有限，需在与目标图像相似的图像上进行训练，且训练和验证工作量较大。无监督学习虽可能克服这些问题，但尚未应用于 OA 临床研究。
多维度成像可从同一成像模态中获取多个终点。这些终点可组合成多组件（multi - component，所有因素按先验定义的特定方式对总体结果产生贡献）或复合终点（composite endpoint，任何一个因素超过定义阈值即可决定总体结果）。例如，通过骨髓病变和积液滑膜炎体积之和定义 “疾病活动” 多组件终点，通过一系列局部软骨厚度测量定义 “累积软骨损伤指标”，这些指标分别与症状进展和放射学进展相关，为 OA 的诊断、进展预测和干预效果评估提供了更多选择。
讨论与结论
鉴于 OA 的高患病率及其对患者和医疗系统的影响，建立系统统一的方法评估潜在 DMOAD 的疗效至关重要。多维度 MRI 在 OA 临床试验中具有独特优势，其丰富的对比机制能突出特定组织、成分、病理和治疗效果。然而，多维度成像必须与药物的 MOA 相匹配，否则可能导致试验失败。
在 OA 临床试验中，患者常被视为同质化群体，但实际上由于亚型选择不当，部分患者可能对特定 DMOAD 无反应，影响试验结果。在疾病晚期，虽然不同关节组织的结构病理变化可能更趋同步，但与药物 MOA 的匹配仍应是首要考虑因素。为符合新药监管审批要求，多维度成像衍生的生物标志物应进行替代终点验证，以作为长期临床结局（如关节置换需求）的 “短期” 替代指标。
总之，成功的 DMOAD 试验需要建立紧密的价值与精准链条，包括根据药物 MOA 精心选择患者、制定多维度图像采集协议、使用合适的图像分析工具以及确定可作为替代终点的合格指标。多维度 MRI 能够全面反映 OA 作为全身性疾病的特点，严格应用和验证这一价值链条，将有助于提高临床试验和药物开发的有效性，推动个性化医疗发展，改善患者的诊断、预后和临床管理，促进更有效的 DMOAD 开发，造福广大 OA 患者。
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