半乳糖凝集素 - 1（Gal-1）的结构、表达与生理功能
半乳糖凝集素（galectins）是一类广泛存在于生物体内的碳水化合物结合蛋白，在哺乳动物中已发现 22 种，其中 16 种在人体组织中表达。Gal-1 是原型半乳糖凝集素，最早被发现。它是一种 14.5kDa 的紧凑球状蛋白，由 135 个氨基酸组成，结构包含两个 β- 折叠形成的 β- 三明治结构，碳水化合物结合区域位于其中。Gal-1 可通过疏水氨基酸形成可逆二聚体，其生理解离常数（Kd）约为 1-7μM 。
Gal-1 的结构对微环境的氧化还原状态敏感，其氨基酸序列中的六个半胱氨酸易被氧化，形成分子内二硫键，改变蛋白质空间结构，影响其与碳水化合物的结合能力。例如，在系统性红斑狼疮中，循环中的 Gal-1 被氧化，无法与 V-set 和跨膜结构域蛋白 1（VSTM1）结合，导致中性粒细胞活力下降和细胞内活性氧物种水平升高 。
Gal-1 通常结合二糖 N - 乙酰乳糖胺，这种糖存在于 N - 糖和 O - 糖中。多糖的分支结构和末端聚糖的结构会影响 Gal-1 与聚糖的相互作用。比如，α2,3 - 唾液酸化和 α2 - 岩藻糖基化的乳糖胺残基能增强 Gal-1 的结合亲和力，而 α2,6 - 唾液酸化和 α3 - 岩藻糖基化的末端聚糖则会削弱这种相互作用 。
Gal-1 在人体和小鼠中表达广泛，其表达受多种因素调节，如细胞分化、激活信号、缺氧、细胞因子和激素等。转录因子如缺氧诱导因子 1-α（HIF-1α）、雌激素受体 1（ESR1）、信号转导和转录激活因子（STAT）蛋白等可与 Gal-1 编码基因 LGALS1 的启动子区域结合，调控其表达 。在免疫细胞中，记忆 T 和 B 细胞比初始细胞表达更高水平的 Gal-1，调节性 T 细胞（Tregs）的 LGALS1 表达最高 。
Gal-1 在体内具有多种生理功能。它可通过交联细胞表面的糖基化受体，如 CD7、CD43、CD45 等，调节信号通路；还能通过与整合素和细胞外基质（ECM）成分结合，参与调节细胞黏附和迁移。在发育过程中，Gal-1 对器官的分化和发育至关重要，基因敲除 Gal-1 的小鼠会出现发育延迟，如早期嗅神经和肌肉组织发育迟缓 。此外，Gal-1 在维持免疫耐受、促进血管生成方面也发挥着关键作用，在免疫赦免部位如大脑、生殖器官等高度表达 。
Gal-1 对免疫细胞的双重影响
Gal-1 在造血过程中发挥重要作用，骨髓中的间充质干细胞（MSCs）和内皮细胞高表达 Gal-1。低浓度的重组 Gal-1 可促进粒细胞 - 巨噬细胞（和红细胞集落）的形成，而高浓度则抑制定向造血祖细胞和谱系阴性造血干细胞（HSCs）的生长 。同时，Gal-1 抑制造血祖细胞、粒细胞和单核细胞向周围组织的迁移，有助于减轻炎症 。
在 B 淋巴细胞成熟过程中，Gal-1 作为前 B 细胞受体（pre-BCR）的配体，促进受体聚集和整合素重新定位，增强激活信号，支持 B 细胞的扩张 。在胸腺细胞发育中，Gal-1 也起到调节作用 。
Gal-1 是减轻炎症和建立免疫耐受的关键因子，几乎影响所有免疫细胞。在炎症消退阶段和免疫耐受部位，Gal-1 表达增强 。在巨噬细胞中，外源性给予重组 Gal-1 可抑制炎症反应，促进巨噬细胞向 M2 表型极化，参与炎症的消退 。不过，Gal-1 对巨噬细胞的作用也受微环境影响，在某些情况下可促进中性粒细胞迁移 。
在树突状细胞（DCs）中，Gal-1 具有浓度依赖性的双重调节作用。高浓度时诱导 DCs 的促炎功能，低浓度时则诱导其产生耐受性表型，抑制成熟和抗原呈递能力，促进 Tregs 的扩增 。此外，ECM 结合的 Gal-1 可选择性抑制免疫原性 DCs 的迁移 。
在淋巴细胞谱系中，重组 Gal-1 可促进浆细胞分化过程中的免疫球蛋白产生 。在自身免疫性疾病的啮齿动物模型中，Gal-1 缺乏或阻断会导致免疫细胞功能受损，表明 Gal-1 在免疫耐受和自身免疫中起关键作用 。
Gal-1 在 T 细胞调节中的作用
Gal-1 对 T 淋巴细胞的影响广泛，涉及细胞的存活、分化、黏附、迁移、细胞因子产生和凋亡等多个方面 。淋巴结中的基质细胞分泌的 Gal-1 可促进初始 T 细胞的存活，但不增强其增殖能力 。Gal-1 还参与辅助性 T 细胞（Th）和调节性 T 细胞（Tregs）亚群的分化以及细胞因子的产生。例如，重组 Gal-1 可抑制 Th17 细胞中白细胞介素 17（IL-17）和干扰素 γ（IFN-γ）的产生，诱导未极化的活化 Th 细胞表达 IL-10，使其分化为 Tr1 样细胞，抑制其他 T 细胞的增殖 。
Gal-1 可调节 T 细胞产生多种细胞因子。低浓度的重组 Gal-1 可抑制 Th1 细胞产生促炎细胞因子，选择性诱导 Th1 和 Th17 细胞凋亡，同时促进 Th2 细胞产生 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子 。此外，Gal-1 还能诱导 Th、Tc 和 Tregs 细胞产生 IL-10 。
细胞表面碳水化合物和特定的聚糖结合蛋白在引导淋巴细胞迁移中起重要作用。Gal-1 具有抗炎作用，可抑制 T 细胞的黏附和跨内皮迁移，还能影响活化 T 细胞与 ECM 中糖蛋白的附着 。
T 细胞不仅是 Gal-1 的作用靶点，自身也表达 Gal-1，并以自分泌和旁分泌方式发挥功能。不过，活化和记忆 T 细胞中内源性 Gal-1 的作用仍不明确，需要进一步研究 。另外，Gal-1 与 Tregs 群体动态密切相关，增强 IL-10 产生的 Tregs 功能可能成为预防器官移植排斥、改善母婴耐受和减少炎症反应的治疗靶点 。
Gal-1 诱导 T 细胞凋亡
在胸腺中，T 细胞发育存在一个关键的检查点，由 T 细胞受体（TCR）信号介导。胸腺上皮细胞表达的 Gal-1 可促进双阴性和双阳性未成熟胸腺细胞的凋亡 。内源性 Gal-1 通过对 ERK 的双重调节作用，影响 TCR 介导的阴性和阳性选择 。
在周围组织中，Gal-1 可诱导活化 T 细胞凋亡，且对 Th1 和 Th17 细胞具有特异性，这与不同 T 细胞亚群表面的糖基化模式差异有关 。ECM 中的糖蛋白如层粘连蛋白、纤连蛋白和玻连蛋白等，可通过与 Gal-1 相互作用，促进其诱导 T 细胞凋亡的过程 。
Gal-1 诱导 T 细胞凋亡的机制较为复杂，存在多种影响因素。Gal-1 的氧化会降低其诱导 T 细胞凋亡的能力，T 细胞的糖基化谱在激活和分化过程中发生变化，影响其对 Gal-1 的敏感性 。此外，CD2、CD3、CD4、CD7、CD43、CD45、CD69、CD95 等糖蛋白和糖脂 GM1 被确定为 Gal-1 在 T 细胞膜上的相互作用伙伴，但 CD45 在传递 Gal-1 诱导的凋亡信号中的作用存在争议 。
目前认为，Gal-1 并非通过单一受体发挥作用，它可调节 TCR 信号，限制膜微结构域的重组和持续信号转导 。GM1 是 Gal-1 的关键相互作用伙伴，GM1 水平在 T 细胞激活和分化过程中显著增加，Gal-1 与 GM1 的交联可诱导免疫抑制 。此外，Gal-1 的浓度也会影响 T 细胞凋亡的机制，不同浓度的重组 Gal-1 在体外实验中显示出不同的凋亡诱导方式 。
Gal-1 与癌症
在癌症形成过程中，Gal-1 发挥着促进肿瘤发展的作用。在多种肿瘤类型中，如卵巢癌、结肠癌和肝癌等，Gal-1 表达显著，是不良预后的标志物 。不过，Gal-1 在肿瘤中的表达模式并不统一，在部分肿瘤中表达降低，在另一些肿瘤中表达升高 。
肿瘤来源的 Gal-1 对 T 淋巴细胞具有多种抑制作用，包括增强 T 细胞凋亡、扰乱 Th1/Th2 平衡和促进 Tregs 的扩增 。Gal-1 不仅存在于肿瘤细胞分泌的外泌体中，还大量存在于肿瘤微环境（TME）中，通过多种途径促进肿瘤的免疫逃逸 。例如，在肝细胞癌中，肿瘤细胞可刺激巨噬细胞分泌 Gal-1，促进肿瘤生长；Gal-1 还可诱导巨噬细胞极化，使其向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表型转化 。
除了免疫抑制作用，Gal-1 还直接影响癌细胞的增殖、迁移和侵袭等过程。它可激活多种增殖信号通路，如 ERK、NF-κB 和 Nrf2 等，促进癌细胞的分裂和存活 。此外，Gal-1 还参与上皮 - 间质转化（EMT）过程，促进肿瘤细胞的侵袭和转移 。肿瘤激活的癌症相关成纤维细胞（CAFs）可高表达 Gal-1，通过释放微泡影响癌细胞的迁移，形成肿瘤细胞与 TME 之间的正反馈 loop 。
针对 Gal-1 的特性，在癌症治疗中可采用多种策略进行干预。在过去二十年，通过基因敲低 / 沉默、阻断抗体、治疗性疫苗或碳水化合物 / 非碳水化合物抑制剂等方法，在体外和体内模型系统中对 Gal-1 进行靶向治疗，以抑制肿瘤生长、促进肿瘤血管正常化和增强抗肿瘤免疫反应 。例如，用硫氧还蛋白 - 小鼠 Gal-1 治疗性疫苗中和肿瘤来源的 Gal-1，可增强 Tc 细胞对肿瘤的浸润和细胞毒性 。
肿瘤免疫治疗旨在调节肿瘤细胞和 TME，恢复 T 细胞功能。免疫检查点抑制剂（ICIs）可阻断抑制性信号，增强肿瘤特异性 Tc 细胞的增殖，但存在免疫相关不良反应和耐药性等问题 。Gal-1 的表达水平与 ICIs 治疗效果相关，高表达 Gal-1 预示着对 ICIs 治疗的负面反应 。联合阻断 ICIs 和 Gal-1 可提高治疗效果，如在胶质母细胞瘤小鼠模型中，鼻内 Gal-1 沉默联合 PD-1 阻断抗体可显著提高荷瘤小鼠的生存率 。
过继性 T 细胞转移是一种新兴的癌症免疫治疗方法。例如，体外扩增的 γδ T 细胞对宫颈癌细胞具有显著的细胞毒性，联合抗 Gal-1 抗体可进一步增强这种作用 。此外，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在白血病和淋巴瘤治疗中具有潜力，但髓系白血病细胞可利用 Gal-1 诱导 CAR 下调，影响 T 细胞激活，因此联合 Gal-1 阻断可能是一种可行的治疗策略 。
一些转录因子（TF）抑制剂正在进行临床试验或已用于癌症治疗，部分 TF 在 LGALS1 启动子区域有结合位点。联合 ICIs 和针对 Gal-1 激活 TF 的药物，可能是提高单药治疗效果的另一种途径 。
研究局限与展望
研究 Gal-1 面临诸多挑战。由于 Gal-1 能结合多种糖缀合物，其在体内释放后，可与多种细胞结合，影响因素众多，包括细胞释放方式、环境氧化状态、糖表位丰度、Gal-1 局部浓度以及与其他半乳糖凝集素的相互作用等 。因此，体外细胞培养实验结果可能无法准确反映 Gal-1 在体内的作用，而动物实验中的反应也难以与体外细胞实验结果准确关联 。此外，研究中常未充分考虑内源性 Gal-1 的影响，其细胞内和细胞外作用难以区分，可能导致研究结果出现矛盾和误导 。
尽管存在这些局限性，Gal-1 因其在肿瘤免疫逃逸中的作用，成为极具吸引力的癌症治疗靶点。抑制 Gal-1 有望恢复抗肿瘤免疫反应，提高化疗和免疫治疗的疗效，降低肿瘤耐药性 。目前的研究结果令人鼓舞，但仍面临一些挑战，如确定最有效的 Gal-1 阻断方法、将其与精准癌症医学中的其他疗法优化组合，以及评估 Gal-1 抑制的短期和长期副作用 。未来，可通过将 Gal-1 抑制剂靶向输送到肿瘤部位，部分克服副作用问题。此外，在 Gal-1 单一阻断效果不佳时，联合靶向其他半乳糖凝集素家族成员也是一种可行的策略 。
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