心脏淀粉样变：现状与挑战
心脏淀粉样变（Cardiac Amyloidosis，CA）是一种因错误折叠的蛋白质形成淀粉样纤维并在心肌间质浸润而引发的疾病。其中，转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）和免疫球蛋白轻链（Immunoglobulin Light Chain，AL）淀粉样变是 CA 最常见的类型。过去，CA 被认为是罕见且难以治愈的疾病，但随着诊断和治疗技术的进步，这一传统观念正逐渐被改变。
ATTR 淀粉样变的治疗
- TTR 稳定剂
- 他法米地（Tafamidis）：作为首个获批用于 ATTR 淀粉样变且伴有孤立性心脏受累患者的 TTR 稳定剂，他法米地通过占据 T4结合位点来稳定血清 TTR。口服给药的方式使其具有良好的安全性和耐受性。在 ATTR - ACT 试验中，441 名 ATTR - CA 患者参与，结果显示接受他法米地治疗的患者全因死亡率降低 30%（风险比 [HR] 0.70，95% 置信区间 [CI] 0.51 - 0.96），心血管（CV）住院率降低（相对风险比 0.68，95% CI 0.56 - 0.81），且能延缓功能状态下降。不过，其高昂的价格（约 25 万美元 / 年）使其成本效益备受争议。
- 阿考拉米地（Acoramidis）：是一种选择性 TTR 稳定剂，与 TTR 四聚体的结合亲和力比他法米地或双氟尼酸更高。在 ATTRibute - CM 试验中，632 名 ATTR - CA 患者参与，为期 30 个月的随访发现，阿考拉米地治疗组在改善 KCCQ - OS 评分、降低血清 NT - proBNP 水平等方面表现出色，基于这些结果，阿考拉米地于 2024 年获得 FDA 批准用于 ATTRwt - CA 和 ATTRvCA 患者的治疗。
- 双氟尼酸（Diflunisal）：作为一种非甾体抗炎药，在体外和人体血清中对 TTR 四聚体有稳定作用。但目前在 ATTR - CA 的治疗中，其对心脏功能和预后的疗效证据不足，且长期使用可能会导致肾脏或胃肠道毒性。
- TTR 基因沉默剂
- 帕替西拉（Patisiran）：属于小干扰 RNA（siRNA），被脂质纳米颗粒包裹，可通过激活 AGO 蛋白切割 TTR - mRNA，从而抑制肝细胞中 TTR 的合成。在 APOLLO 试验中，针对 ATTRv - PN 患者，静脉注射帕替西拉显示出良好的疗效。然而，在 APOLLO - B 试验中，虽然帕替西拉在改善功能状态和生活质量方面有一定效果，但在改善 ATTR - CA 患者预后方面未显示出优越性，FDA 因此拒绝批准其用于 ATTR - CA 患者的治疗。
- 武曲西拉（Vutrisiran）：是第二代 siRNA，与 N - 乙酰半乳糖胺结合，可皮下注射，给药间隔延长且无需预处理。在 HELIOS - A 试验中，对 ATTRv - PN 患者的治疗效果显著。HELIOS - B 研究进一步表明，武曲西拉可降低 ATTR - CA 患者的死亡风险和心血管事件发生率。
- 伊诺特森（Inotersen）：是一种 2´ - O - 甲氧基乙基修饰的反义寡核苷酸（ASO），能触发核糖核酸酶 H1 介导的 TTR mRNA 降解。在 NEURO - TTR 试验中，虽然它在改善 ATTRv - PN 患者神经功能方面有效，但因严重的血液学和肾脏副作用，部分患者不得不停药。
- 依普隆特森（Eplontersen）：同样是一种 ASO，与 N - 乙酰半乳糖胺结合，其在敲低肝细胞中 TTR 表达方面比伊诺特森更有效。在 NEURO - TTRansform 试验中，对 ATTRv - PN 患者的治疗效果良好，目前 CARDIO - TTRansform 研究正在评估其对 ATTR - CA 患者的疗效。
- TTR 基因编辑
- NTLA - 2001：基于 CRISPR - Cas9 技术的基因组编辑疗法，通过脂质纳米颗粒输送到肝细胞表面。在临床前小鼠模型中，单次给药可使血清 TTR 浓度大幅降低且持续时间长。在针对 ATTRv - PN 和 ATTR - CA 患者的开放标签 1 期研究中，初步显示出良好的耐受性和有效性，目前 3 期 MAGNITUDE 试验正在进行中。
- 种子形成抑制剂：淀粉样蛋白的形成和沉积是一个复杂的过程，基于此开发的分子可阻断淀粉样蛋白的形成。如 TabFH2 在体外和果蝇模型中，通过结合 TTR 负责种子形成的位点，有效阻止了淀粉样蛋白的形成并改善了神经功能。
- 单克隆抗体
- PRX004：是一种 IgG1 抗体，旨在选择性靶向聚集的 TTR。在早期的 1 期试验中，虽因疫情中断，但初步显示出对部分 ATTRv - PN 患者神经功能和 ATTRv - CA 患者心脏功能的改善作用，目前 2 期试验正在进行中。
- NI006：可结合淀粉样 TTR，在 1 期试验中，NI006 耐受性良好，且高剂量组患者在心肌摄取、细胞外容积（ECV）等指标上有改善，目前 3 期 DepleTTR - CM 试验正在招募患者。
AL 淀粉样变的治疗
- 化疗和自体干细胞移植：AL 淀粉样变的治疗通常借鉴多发性骨髓瘤的治疗方法，由血液科医生负责。治疗目标是通过化疗或对符合条件的患者进行自体干细胞移植（ASCT）来靶向浆细胞克隆。但多数伴有心脏受累的患者因预后较差不适合移植。以达雷妥尤单抗（Daratumumab）联合环磷酰胺 - 硼替佐米 - 地塞米松（CyBorD）为代表的方案是目前非移植候选患者的标准治疗方案，在部分患者中可观察到心脏功能的改善。
- 未来方向
- 晚期心脏疾病的治疗：对于 AL 淀粉样变合并晚期心脏疾病的患者，目前的临床管理仍有待优化。新型的血液学方案虽能诱导血液学缓解，但对患者生存获益的影响尚不明确。如 NXC - 201 这种新型抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，在初步试验中显示出良好的血液学缓解效果，但仍需进一步研究。
- 单克隆抗体：抗纤维剂比他米单抗（Birtamimab）和安塞拉米单抗（Anselamimab）为 AL 淀粉样变的治疗带来了新的希望。尽管比他米单抗在 VITAL 试验中未达到主要终点，但在亚组分析中，对晚期 AL - CA 患者显示出一定的生存获益，目前相关试验仍在进行中。安塞拉米单抗在部分患者中表现出良好的心脏反应，其 3 期试验也在招募患者。此外，针对泛淀粉样单克隆抗体和抗硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的研究也在不断推进，有望为 AL 淀粉样变的治疗提供新的选择。
讨论
近年来，心脏淀粉样变的治疗取得了显著进展。ATTR - CA 的标准治疗药物不断丰富，如他法米地和阿考拉米地的相继获批。但这些药物的高昂成本可能限制其联合使用。基因沉默剂虽有潜力，但安全性问题不容忽视。基因编辑疗法如 NTLA - 2001 展现出巨大的应用前景，但仍需长期研究来评估其疗效和安全性。对于 AL 淀粉样变，晚期心脏受累患者的治疗仍是挑战，但新型单克隆抗体的出现为改善患者预后带来了希望。同时，泛淀粉样抗体的研发为系统性淀粉样变的治疗提供了新思路。由于每位 CA 患者都有独特的风险因素和合并症，个性化治疗至关重要。未来，需要进一步探索如何监测药物反应、确定治疗时机和制定个性化的治疗方案，以更好地应对这一复杂疾病。
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