T细胞早期发育的研究新进展

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生物通报道：T细胞在人体抵御病原体入侵的免疫系统防御中至关重要，但是人们对它们的早期发育却知之甚少。T细胞在胸腺中产生，但从根本上来说是来自骨髓中的造血干细胞，所有的血细胞都来源于这种干细胞。T细胞的祖细胞必须离开骨髓，落户于胸腺，最终产生T细胞。宾夕法尼亚大学医学院助理教授Avinash Bhandoola博士说，研究人员一直试图鉴别这种T细胞的祖细胞，这将有助于治疗T细胞产生方面的疾病。

五年纪的博士生Bhandoola和Benjamin Schwarz鉴定出了这种细胞。“我们的工作实际上为大家提供了一种工具，任何人现在都能研究这个细胞，很快就会对T细胞发育的早期过程有较深入的了解。”这些发现公布在本周的Nature Immunology的网络版上。

造血干细胞（HSCs）是所有血细胞类型——包括血小板、红细胞、T细胞和B细胞等等——的始祖。但是T细胞发育与其它细胞不同：T细胞在胸腺中产生，而不是在骨髓中。胸腺是在胸骨下靠近心脏的一个小器官。在这个过程中，胸腺通过循环系统周期性地引入骨髓T细胞的祖细胞。一直以来从骨髓旅行到胸腺的细胞类型都未能确定，但是研究人员认为造血干细胞本身、多能祖细胞（MPPs）或一种来自骨髓的常见淋巴祖细胞（CLP）都可能是潜在的那种细胞。

Bhandoola也David Allman博士一起在胸腺中鉴定了最早的T系祖细胞，并证明它不是由常见淋巴祖细胞CLPs衍生而来。“我在课堂上学到T细胞是由CLPs发育来的，在教科书中的造血干细胞示意图中总是显示来源于CLPs的胸腺系（ lymphoid lineages，包括T细胞）与髓系细胞（myeloid lineages）在早期分支。这是一个非常精致的模型，但是我惊讶的发现几乎没有直接证据能说明CLP是T细胞的祖细胞”Schwarz解释说。“这就是我进行这项研究的目的——更好的了解T细胞到底从哪里来。”

为了找出哪种细胞到达了胸腺，Schwarz和Bhandoola分析了成年小鼠的血液来研究早期祖细胞的类型。而找出确切细胞类型的唯一方法是确定血液中存在的祖细胞。“它们一定在那里，但是出现的频率很低，”Bhandoola说。

“我们已经知道胸腺中的早期T细胞祖细胞看起来像骨髓中的MPP和HSC，因此我们推测血液中的细胞看起来也应该一样，”Schwarz说。研究组利用流式细胞仪检测低频的细胞类型。流式细胞仪让细胞一个一个的通过检测激光来统计针对特定分子标记的荧光信号。由于这几种潜在的早期祖细胞（HSCs、Mpps和CLPs）的细胞因子受体不同，因此研究组将受体作为分子标签来区别所存在的不同细胞类型。

Schwarz在血液中找到的细胞具有一种常见的HSC-MPP早期T细胞系祖细胞的表型，但并没有发现CLP表型。这表明根本不存在一种能分化为胸腺细胞系而非髓系细胞的淋巴干细胞（CLP）。Bhandoola和Schwarz说，尽管其它研究组在骨髓中发现一种细胞并命名为CLP，现在看来应该是命名错误。这种所谓的CLP根本不能产生T细胞，而是一直呆在骨髓中并发育成NK细胞和B系细胞。

为了进一步确定这种从小鼠血液中分离得到的细胞的类型，Schwarz将这些细胞转移到骨髓被破坏的小鼠中。用16周时间，Schwarz研究这些小鼠中制造出的血细胞类型，并发现了所有的细胞类型——T细胞、B细胞和骨髓细胞。由此，他指出在血液中的那种祖细胞类型是HSC或者MPP。他们总结说，这两种细胞都存在于血液中，但仍然不清楚哪个能进入胸腺。

最终鉴别出哪种细胞从骨髓进入胸腺最终生成T细胞，有助于研究者了解当这部分造血机能出现错误时到底发生了什么。例如，骨髓移植病人在接受新骨髓后，除了T细胞外其它血细胞系能相对较快地得到恢复。而T细胞往往很难重生，尤其是对年纪较大的病人来说。在移植后T细胞形成的这个过程效率变低是怎么发生的？“但现在我们能够提出这样的问题：当我们变老时这个过程发生了改变吗？我们又能对它作些什么呢？”Bhandoola说。“如果想知道T细胞从哪里来，当人体停止制造T细胞时到底发生了什么？当人年纪见长时胸腺制造的T细胞越来越少，要想知道这些，就必需要了解T细胞的祖细胞到底是哪种细胞。”（Yang Shujuan）